乙肝病毒攜帶者母乳喂養(yǎng)安全性研究

乙肝病毒攜帶者母乳喂養(yǎng)安全性研究乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球性分布，據(jù)WHO統(tǒng)計，全球約有20億人口曾經(jīng)或現(xiàn)癥感染HBV,其中約3.5億為慢性感染。母嬰傳播^BV感染的重要途徑之一，約有50%的慢性HBV感染來源于母嬰傳播，尤其是在亞洲、非洲一些乙型肝炎高發(fā)地區(qū)。我國也是乙型肝炎高發(fā)地區(qū)，現(xiàn)有的慢t4HBV感染者約9300萬人，自1992年乙型肝炎疫苗的接種被納入嬰幼兒計劃免疫管理后，嬰幼兒HBV的感染率大幅度降低。1974年，Linnemann和Goldberg首次證實母乳中存^BsAg后，HBeAg及HBV-DNA也相繼在母乳中被發(fā)現(xiàn)，這使^BV是否會通過母乳傳播有了爭議，很多產(chǎn)婦由于擔心HBV通過母乳傳播給嬰兒而放棄母乳喂養(yǎng)。盡管乙型肝炎疫苗的問世及免疫阻斷技術的提高降低了嬰幼兒的HBV感染率，但對于HBV攜帶母親的母乳喂養(yǎng)是否會增加嬰兒感前BV的風險仍然有爭議，沒有一致的觀點，值得進一步探討。一、母乳喂養(yǎng)的優(yōu)勢母乳喂養(yǎng)的優(yōu)勢已被研究證實并被廣泛接受。母乳喂養(yǎng)減輕了低收入地區(qū)居民的經(jīng)濟負擔，且與嬰兒的患病率和生存率密切相關。單一、長期的母乳喂養(yǎng)不僅能顯著降低嬰幼兒由于胃腸道及肺部感染性疾病的住院率和早期敗血癥的發(fā)生率，且在促進嬰幼兒的生長發(fā)育、提高幼兒的認知水平方面有重要作用。對于母親，母乳喂養(yǎng)也有許多優(yōu)勢。母乳喂養(yǎng)可以減少產(chǎn)后出血量，促進子宮的恢復，降低乳腺癌、卵巢惡性腫瘤的發(fā)生率，并有可能降低絕經(jīng)期骨折和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。二、HBsAg陽性母親與母乳喂養(yǎng)Beasley等隨訪了147例母親HBsAg陽性（未報^BeAg是否陽性）、未接種乙型肝炎疫苗或乙型肝炎免疫球蛋白的嬰兒，其中92例為母乳喂養(yǎng)，55例為配方奶喂養(yǎng)，平均隨訪時間11個月時檢測嬰兒外周血HBV血清學標志物，發(fā)現(xiàn)兩組嬰兒WBsAg陽性率并無差異（分別為53%、60%），母乳喂養(yǎng)并未給嬰兒帶來附加的感染HBV的風險。但此研究有不足之處，由于未采取免疫預防措施，較高的垂直傳播比例可能掩蓋了真正從母乳喂養(yǎng)而感染小丫的比例。自20世紀80年代末期，HBV免疫預防實施后，deMartino等觀察了HBsAg陽性的84例HBV攜帶母親（2例HBeAg陽性）分娩的85例嬰兒，22例（1例母親為HBeAg陽性）為母乳喂養(yǎng)，63例（1例母親為HBeAg陽性）為配方奶喂養(yǎng)。兩組嬰兒均聯(lián)合接種了乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，1年后檢測嬰兒外周血HBV血清學標志物，發(fā)現(xiàn)兩組嬰兒的乙型肝炎病毒表面抗體（抗HBs）檢出率無差異（分別為95%、97%），且兩組嬰兒中無一例檢測出HBsAg。說明在嬰兒進行免疫預防接種后，即使母親血清HBsAg陽性，母乳喂養(yǎng)與配方奶喂養(yǎng)都是安全的喂養(yǎng)方式。三、HBeAg陽性母親與母乳喂養(yǎng)以上研究僅說明了血清HBsAg陽性的母親進行母乳喂養(yǎng)對嬰兒安全性的影響，對于HBsAg、HBeAg均陽性的母親母乳喂養(yǎng)時嬰兒的HBV感染風險并未進行詳細的闡述，存在不足。血清HBeAg陽性、HBV-DNA陽性是病毒復制活躍以及具有傳染性的標志，且HBV-DNA在90%以上的HBeAg陽性母親母乳內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。因此，有學者認為，HBeAg陽性的母親不適合進行母乳喂養(yǎng)，但并無數(shù)據(jù)顯示其風險性。Tseng等將HBV攜帶母親分娩的170例嬰兒分為兩組，母乳喂養(yǎng)組14例（9例母親HBeAg陽性）、配方奶喂養(yǎng)組156例（未報道HBeAg是否陽性），兩組嬰兒均接種了乙型肝炎疫苗，1年內(nèi)母乳喂養(yǎng)組無一例感染HBV，配方奶喂養(yǎng)組有4例（2.6%）感染，兩組HBV感染率并無統(tǒng)計學差異。但此研究有一定的缺陷，母乳喂養(yǎng)組僅14例，兩組例數(shù)相差較大，不足以說明母乳喂養(yǎng)的安全性。但Hill等隨訪了369例HBV攜帶母親分娩的嬰兒，均聯(lián)合接種乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，其中101例嬰兒（22例母親HBeAg陽性）母乳喂養(yǎng)，268例（69例母親HBeAg陽性）為配方奶喂養(yǎng)，兩組母親忡8?八8陽性率無差異，母乳喂養(yǎng)組平均母乳喂養(yǎng)時間為4.9個月，在9-15個月的隨訪后，9例配方奶喂養(yǎng)的嬰兒感染了HBV，而101例母乳喂養(yǎng)的嬰兒無感染。此研究與1$0口8等的研究相比，母乳喂養(yǎng)組嬰兒樣本量增大，更具科學性。近年來，Zheng等對母乳喂養(yǎng)安全性進行了薈萃分析（Meta分析），共納入了32項研究的5650例HBV攜帶母親分娩的嬰兒，其中2717例嬰兒采用母乳喂養(yǎng)，2933例采用配方奶喂養(yǎng)。納入的研究中所有嬰兒均接種了乙型肝炎疫苗和（或）乙型肝炎免疫球蛋白，Meta分析結果表明，與配方奶喂養(yǎng)相比，母乳喂養(yǎng)嬰兒感判BV的風險無差異（風險差異為-0.8%、0.95%CI為-1.6%-0.1%）。另外，還對16項研究中具有HBV傳染風險的母親［HBeAg和（或）HBV-DNA陽性］分娩嬰兒母乳喂養(yǎng)與配方奶喂養(yǎng)HBV感染風險進行了亞組分析，結果發(fā)現(xiàn)，兩種喂養(yǎng)方式的嬰兒HBV感染率并無明顯差異（風險差異為0.7%，95%Cl為-2.0%-3.5%）。最新的兩項研究也發(fā)現(xiàn)，HBV攜帶母親分娩的嬰兒在接種疫苗或聯(lián)合接種疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白后，母乳喂養(yǎng)與配方奶喂養(yǎng)比較，嬰兒感染HBV的比例無差異。綜上所述，在嬰兒進行免疫預防后，即使高傳染性的母親進行母乳喂養(yǎng)也不會增加嬰兒感染HBV的風險，因此，推薦HBV攜帶母親進行母乳喂養(yǎng)。早期的研究，由于沒有乙型肝炎疫苗及乙型肝炎免疫球蛋白，母乳喂養(yǎng)組及配方奶喂養(yǎng)組均有多于半數(shù)的嬰兒感染HBV。乳汁中的低載量病毒使嬰兒存在潛在的感染風險，但自從免疫預防措施的推行，盡管母親具有高傳染性、乳汁中也存在低載量的HBV-DNA，但并未增加嬰兒感染HBV的風險，其機制目前仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，乳汁中的乳鐵蛋白具有抑菌殺菌活性和抗丙型肝炎病毒（HCV）、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、輪狀病毒、HIV的活性。在HBV感染的肝癌細胞內(nèi)，乳鐵蛋白及鋅、鐵飽和乳鐵蛋白顯著抑制了HBV-DNA的復制。有學者則認為，初乳中少量的HBV-DNA會在胃腸道中失活。這些觀點在一定程度上解釋了母乳喂養(yǎng)并未增加嬰兒HBV感染率的機制。四、母乳喂養(yǎng)與嬰兒HBV免疫預防早期的研究發(fā)現(xiàn)，147例HBsAg陽性母親分娩的嬰兒，由于未接種乙型肝炎疫苗或乙型肝炎免疫球蛋白，HBV的感染率高達60%。隨著乙型肝炎疫苗接種的普及，嬰兒HBV感染率明顯下降，且隨著乙型肝炎免疫球蛋白的應用，高傳染性母親分娩嬰兒的HBV免疫接種效率也隨之提高。產(chǎn)婦的早期篩查和嬰兒出生后的免疫接種可以阻斷約95%的新生兒HBV感染。美國兒科學會建議，在免疫預防的基礎上，保留母乳喂養(yǎng)。Beasley等對159例HBeAg陽性的HBV攜帶母親分娩的嬰兒和84例健康母親分娩的嬰兒進行了為期2年的隨訪，所有嬰兒出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白，在此基礎上分為3組進行免疫接種程序，分別為聯(lián)合接種乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白、僅接種乙型肝炎疫苗、僅接種乙型肝炎免疫球蛋白，3組之間免疫有效率并無統(tǒng)計學差異（分別為94%、71%、75%）。說明HBeAg陽性母親分娩的嬰兒出生時注射過1次乙型肝炎免疫球蛋白后，僅需常規(guī)乙型肝炎疫苗接種即可達到免疫預防效果。Wong等將HBeAg陽性母親分娩的140例嬰兒分為4組，在出生后0-6個月進行HBV免疫接種，第1組除了常規(guī)接種乙型肝炎疫苗外，增加注射7次乙型肝炎免疫球蛋向（1次／月），第2組常規(guī)接種乙型肝炎疫苗和1次乙型肝炎免疫球蛋白（出生時），第3組僅常規(guī)接種乙型肝炎疫苗，對照組注射安慰劑。隨訪至6個月時，取嬰兒外周血檢測HBV血清學標志物，發(fā)現(xiàn)對照組HBsAg陽性率與第1、2、3組相比均有顯著差異（分別為73.2%、2.9%、6.8%、21.0%），僅接種乙型肝炎疫苗組與加用1次乙型肝炎免疫球蛋白組相比，HBV感染率也有顯著差異。隨訪至12個月時，再次取嬰兒外周血檢測，發(fā)現(xiàn)第1、2、3組96%-1OO%的嬰兒抗HBs陽性，且第1、2、3組抗HBs滴度并無顯著差異。與Beasley等的研究類似，發(fā)現(xiàn)即使多次注射乙型肝炎免疫球蛋白也沒有促進抗HBs的產(chǎn)生。綜上所述，HBeAg陽性的HBV攜帶母親分娩的嬰兒出生后立即接種1次乙型肝炎免疫球蛋白，之后僅需常規(guī)接種乙型肝炎疫苗即可達到免疫預防效果；對于HBeAg陰性的HBV攜帶母親分娩的嬰兒，在進行常規(guī)乙型肝炎疫苗接種的同時，并未強調(diào)注射乙型肝炎免疫球蛋白。Wang等隨訪了230例HBV攜帶產(chǎn)婦分娩的嬰兒，母乳喂養(yǎng)組與配方奶喂養(yǎng)組產(chǎn)婦的HBeAg陽性率無明顯差異，在單一接種乙型肝炎疫苗的嬰兒中，母乳喂養(yǎng)組（33.3%的產(chǎn)婦HBeAg陽性）和配方喂養(yǎng)組（31.7%的產(chǎn)婦HBeAg陽性）嬰兒血清抗HBs陽性率為89.9%和73.2%，兩組無差異。在接種乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的嬰兒中，母乳喂養(yǎng)組（36.4%的產(chǎn)婦HBeAg陽性）與配方奶喂養(yǎng)組（34.1%的產(chǎn)婦HBeAg陽性）嬰兒血清抗HBs檢出率（分別為90.9%、90.3%）無明顯差異。母乳喂養(yǎng)并未影響免疫接種的效果。類似的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)免疫預防接種，母乳喂養(yǎng)組與配方奶喂養(yǎng)組嬰兒的抗體產(chǎn)生比例并無明顯差異。五、母乳喂養(yǎng)與抗病毒治療哺乳期抗病毒治療的安全性尚未明確，仍缺乏臨床研究證實其安全性。因此，對于使用藥物進行抗病毒治療的哺乳期母親，不推薦母乳喂養(yǎng)嬰兒。我國2010年慢性乙型肝炎防治指南提出，對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白，同時在不同部位接種乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。美國疾病控制及預防中心提出，HBV不通過母乳喂養(yǎng)、接吻、擁抱、咳嗽、食物或水、共用餐具或水杯及偶然接觸傳播。HBV攜帶母親分娩的嬰兒