早期慢性腎臟病患者中醫(yī)證候分布特點(diǎn)及其與尿蛋白的相關(guān)性分析

早期慢性腎臟病患者中醫(yī)證候分布特點(diǎn)及其與尿蛋白的相關(guān)性分析

慢性腎臟（kd）是一種常見(jiàn)和常見(jiàn)疾病。據(jù)報(bào)道,多數(shù)CKD患者早期腎損害以“尿蛋白”為主要臨床特征。各種分子量的病理性尿蛋白標(biāo)志著早期CKD患者腎小球、腎小管/間質(zhì)損害及其程度,因此,控制尿蛋白的排泄是延緩CKD患者進(jìn)展至終末期腎病(尿毒癥)的重要手段之一。作為腎小球、腎小管損傷結(jié)果的“中、低分子量尿蛋白和尿酶”,其本身就是促進(jìn)腎小球硬化和腎小管/間質(zhì)纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中分子量及低分子量尿蛋白分別以尿白蛋白(urinaryalbumin,UAlb)和尿β2-微球蛋白(urinaryβ2-microglobulin,Uβ2-MG)為代表;尿酶以尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(urinaryN-acety1-β-D-glucosaminidase,UNAG)、尿β-半乳糖苷酶(urinaryβ-galactosidase,UGAL)為代表。在CKD發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中,尿蛋白(尤其是中、低分子量尿蛋白和尿酶)與早期腎損害的診斷、治療、預(yù)后密切相關(guān)。臨床上,國(guó)內(nèi)學(xué)者將尿蛋白作為判斷中藥治療早期CHD患者的主要療效指標(biāo)。尿蛋白與早期CKD患者中醫(yī)證候之間是否有一定的相關(guān)性?是否可以通過(guò)這些不同分子量的病理性尿蛋白變化特點(diǎn)來(lái)反映早期CKD患者中醫(yī)證候規(guī)律?據(jù)國(guó)內(nèi)大量文獻(xiàn)報(bào)道,具有健脾、補(bǔ)腎、清利、化瘀等功效的中藥復(fù)方或單味中藥,如雷公藤多甙、火把花根等可以治療各類CKD患者的尿蛋白,然而,直接針對(duì)早期CKD尿蛋白與中醫(yī)證候相關(guān)性的研究未見(jiàn)報(bào)道。本課題采用回顧性調(diào)查方法,在南京市兩家醫(yī)院開(kāi)展早期CKD尿蛋白與中醫(yī)證候相關(guān)性的研究,為闡明早期CKD患者中醫(yī)證候規(guī)律提供依據(jù)。經(jīng)腎活檢診斷1一般資料收集2005年1月一2008年1月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院中醫(yī)科和江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科住院的CKD患者,共199例,均以尿蛋白為主要臨床特征。其中,原發(fā)性CKD患者120例(60.3%),繼發(fā)于糖尿病、高血壓、過(guò)敏性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的CKD患者共25例(12.6%);繼發(fā)于腫瘤的CKD患者54例(27.1%);男性106例,女性93例;平均年齡(44.80±14.29)歲?；颊咧斜憩F(xiàn)為慢性腎炎綜合征者60例(30.2%),慢性隱匿性腎炎綜合征者129例(64.8%),腎病綜合征者10例(5.0%);伴高血壓者29例(14.6%),伴血尿者45例(22.6%);中醫(yī)診斷為水腫者67例(33.7%)、虛勞者117例(58.8%)、尿血者45例(22.6%)、腰痛者12例(6.0%);經(jīng)腎活檢診斷為微小病變者9例,系膜增殖性腎小球腎炎者10例,IgA腎病者3例。2CKD診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)NKF-K/DOQI工作組《慢性腎臟病及透析臨床實(shí)踐指南》制定CKD診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)。其中,早期CKD患者是指CKD第1、2期者,也就是腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerularfiltrationrate,GFR)正?；蚵杂邢陆礫60-89mL/(min·1.73m2)],但有證據(jù)表明腎臟已有損害(出現(xiàn)微量白蛋白尿/蛋白尿、血尿,或者以前有過(guò)腎臟病史);CKD中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制訂,分為脾腎陽(yáng)虛證、肺腎氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證等。3納入標(biāo)準(zhǔn)符合CKD診斷并屬CKD第1、2期及符合中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)者。4排除標(biāo)準(zhǔn)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;正在接受糖皮質(zhì)激素治療者;正在接受抗腫瘤化學(xué)療法者;妊娠或哺乳期婦女。5觀察指標(biāo)5.1一般指標(biāo)包括性別、年齡、體重、血壓、尿常規(guī)、血清肌酐、血清尿素氮、舌苔、脈象。5.2中醫(yī)證候根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)慢性腎炎和腎病綜合征的論述,與早期CKD患者相關(guān)的中醫(yī)證候45項(xiàng)(表1)。5.3尿蛋白及其判定標(biāo)準(zhǔn)采用雙縮脲比色法檢測(cè)24h尿蛋白定量(24hurinaryproteinration,Upro),Upro>150mg/24h為異常升高,是早期腎損害的臨床指標(biāo);采用Quikread快速M(fèi)A分析儀檢測(cè)UAlb(UAlb>20mg/L為異常升高,是早期腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷的臨床指標(biāo));采用免疫濁度全自動(dòng)特定蛋白分析儀檢測(cè)Uβ2-MG(Uβ2-MG>200μg/L為異常升高,是早期腎小管功能減退的臨床指標(biāo));采用比色法檢測(cè)UNAG和UGAL(UNAG>65U/L、UGAL>16U/L為異常升高,是早期腎小管上皮細(xì)胞損傷的臨床指標(biāo))等。6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法定量資料均數(shù)用表示;計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示;正態(tài)定量資料兩組比較采用t檢驗(yàn);多組比較用方差分析;偏態(tài)定量資料、計(jì)數(shù)資料、等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn);將患者入院首次相關(guān)數(shù)據(jù)(Upro、UAlb、Uβ2-MG、UNAG、UGAL)設(shè)定為因變量(y=0或1),與CKD患者相關(guān)的42項(xiàng)中醫(yī)證候設(shè)定為自變量,采用常規(guī)代表數(shù)值法將相關(guān)非數(shù)值指標(biāo)進(jìn)行數(shù)量轉(zhuǎn)化后,進(jìn)行Logistic回歸分析;UAlb與UNAG之間采用Pearson相關(guān)分析。使用SPSS軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。u3000關(guān)于alb與中醫(yī)證候的關(guān)系1早期CKD患者中醫(yī)證候的頻率分析(表1)在199例早期CKD患者中,發(fā)生頻率>20%的中醫(yī)證候依次為:疲倦乏力、腰酸、食少納呆、尿頻、夜尿多、小溲黃赤、浮腫、口干咽燥、口干、少氣懶言、頭暈、精神萎靡、泡沫尿等。2早期CKD患者Upro與中醫(yī)證候相關(guān)性(表2)運(yùn)用Logistic回歸分析,在上述42個(gè)證候中篩選出與Upro相關(guān)的中醫(yī)證候。在199例早期CKD患者中,具有腰酸、食少納呆、小溲黃赤等證候者,其Upro升高的概率分別是無(wú)此證候者的3.421倍、3.705倍、3.649倍(P<0.05)。3早期CKD患者UAlb與中醫(yī)證候相關(guān)性(表3)運(yùn)用Logistic回歸分析,在上述42個(gè)證候中篩選出與UAlb相關(guān)的中醫(yī)證候。在199例早期CKD患者中,具有腰酸、食少納呆、泛酸、夜尿多證候者,其UAlb升高的概率分別是無(wú)此證候者的5.260、2.557、0.022、3.503倍(P<0.05)。4早期CKD患者尿β2-MG與中醫(yī)證候相關(guān)性(表4)運(yùn)用Logistic回歸分析,在上述42個(gè)證候中篩選出與Uβ2-MG相關(guān)的中醫(yī)證候。在199例早期CKD患者中,具有浮腫證候者,其Uβ2-MG升高的概率是無(wú)此證候者的2.060倍(P<0.05)。5早期CKD患者UNAG與中醫(yī)證候相關(guān)性(表5)運(yùn)用Logistic回歸分析,在上述42個(gè)證候中篩選出與UNAG相關(guān)的中醫(yī)證候。在199例早期CKD患者中,具有浮腫、泡沫尿、夜尿多、咳嗽證候者,其UN-AG升高的概率分別是無(wú)此證候者的2.932、2.249、2.431、4.603倍(P<0.05)。6早期CKD患者UGAL與中醫(yī)證候相關(guān)性(表6)運(yùn)用Logistic回歸分析,在上述42個(gè)證候中篩選出與UGAL相關(guān)的中醫(yī)證候。在199例早期CKD患者中,具有腰酸、畏寒肢冷證候者,其UGAL升高的概率分別是無(wú)此證候者的2.485、0.368倍(P<0.05)。7早期CKD患者證型間中、低分子量尿蛋白和尿酶比較(表7)在199例早期CKD患者中,脾腎氣虛證和氣陰兩虛證患者UAlb和UNAG明顯升高,與肝腎陰虛證、肺腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);肺腎氣虛證UGAL升高,與脾腎氣虛證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Uβ2-MG在各證型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8早期CKD患者UAlb和UNAG相關(guān)分析(圖1)199例早期CKD患者中,UAlb和UNAG呈正相關(guān)(r=0.423,P<0.01)。慢性腎炎的中醫(yī)證候分布CKD包括各種慢性原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病。在疾病的早期,CKD患者大多以尿蛋白為腎損害的主要臨床表現(xiàn)。實(shí)踐表明,圍繞尿蛋白而辨證論治是臨床上切實(shí)有效的處理措施。尿蛋白是人體精微下注、精氣外泄的病理產(chǎn)物,屬中醫(yī)學(xué)“精(氣)”,“精微”范疇。腎主藏精,脾主運(yùn)化水谷精微,皆為調(diào)節(jié)機(jī)體“精(氣)”代謝的主要器官。腎、脾功能失調(diào),則精微下注,精氣外泄,形成尿蛋白。因此,中醫(yī)腎病學(xué)者在理論上大多是從“腎、脾”而論治CKD尿蛋白。本課題采用回顧性調(diào)查方法分析199例早期CKD患者的中醫(yī)證候,發(fā)現(xiàn)可以作為尿蛋白獨(dú)立相關(guān)因素的中醫(yī)證候包括“腰酸、食少納呆、小溲黃赤、泛酸、夜尿多、浮腫、泡沫尿、咳嗽、畏寒肢冷”等。這些臨床證候涉及的臟腑包括腎、脾、肺;病機(jī)可能與“脾腎氣虛”、“脾腎陽(yáng)虛”、“肺腎氣虛”、“肝腎陰虛”、“氣陰兩虛”、“濕熱”、“水濕”有關(guān),其虛在腎、脾、肺,其實(shí)是濕熱、水濕。因此,本課題總體的CKD中醫(yī)證候分布規(guī)律與國(guó)內(nèi)有關(guān)IgA腎病(IgA腎病是我國(guó)CKD最主要的臨床病種中醫(yī)證候研究的結(jié)果是一致的。在199例早期CKD患者中,出現(xiàn)頻率較高的中醫(yī)證候“腰酸(56.3%)、食少納呆(49.2%)”,分別與“尿蛋白定量異常升高”同時(shí)發(fā)生的概率都在50%左右。對(duì)于早期CKD患者而言,發(fā)生頻率較高的中醫(yī)證候不僅涉及腎,而且關(guān)乎脾。在本課題199例早期CKD患者中,脾腎氣虛證74例,占37.2%。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究表明,在467例慢性遷延期IgA腎病患者中,脾腎氣虛證只有43例,僅占9.2%,而氣陰兩虛證有312例,占66.8%,居第1位。陳香美報(bào)道,1016例IgA腎病患者的中醫(yī)證型分為脾肺氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛,其中,氣陰兩虛證最多,占41.4%,未提及脾腎氣虛證。因此,本課題199例早期CKD患者的中醫(yī)證型分布與國(guó)內(nèi)有關(guān)IgA腎病中醫(yī)證型研究的結(jié)果不太相似。這可能與下述原因有關(guān),一是早期IgA腎病患者的臨床特征多以血尿?yàn)橹?單獨(dú)出現(xiàn)尿蛋白的IgA腎病患者較少;二是國(guó)內(nèi)有關(guān)IgA腎病證型研究的樣本中有大量中、晚期CKD患者,而本課題收集的樣本多數(shù)是Upro<1g/24h的早期CKD患者,其中,經(jīng)腎活檢診斷的早期IgA腎病患者只有3例。據(jù)報(bào)道,慢性腎炎脾腎氣虛證應(yīng)包括“腰脊酸痛,疲倦乏力,浮腫,納少,脘脹,大便溏,尿頻,夜尿多,舌質(zhì)淡紅、有齒痕,苔薄白,脈細(xì)”等證候。然而,大多數(shù)早期CKD患者在健康體格檢查中才發(fā)現(xiàn)尿蛋白而被診斷為早期CKD,屬于經(jīng)典“隱匿性腎炎綜合征(或稱無(wú)癥狀性蛋白尿)”范疇。這類患者往往缺乏有關(guān)“脾腎氣虛”全部的宏觀證候或有病理意義的舌苔和脈象。在臨床上如何辨證,是亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái),國(guó)內(nèi)有關(guān)學(xué)者提出“證素”的概念,證素是指辨證的基本要素。筆者認(rèn)為,對(duì)于早期CKD患者而言,脾腎氣虛證包括病位證素——“腰酸、食少納呆”和氣失統(tǒng)攝證素——“尿蛋白”。本研究結(jié)果表明,“脾腎氣虛證”是早期CKD患者有臨床意義的獨(dú)立證型。國(guó)內(nèi)外研究表明[3,17,18,19,20,21,22],包括UAlb、Uβ2-MG、UNAG、UGAL在內(nèi)的中、低分子量尿蛋白和尿酶對(duì)于臨床評(píng)價(jià)CKD的進(jìn)展和預(yù)后具有重要意義。UAlb是反映早期CKD患者腎小球損害的指標(biāo)之一。UNAG是反映早期CKD患者腎小管上皮細(xì)胞損傷的可靠指標(biāo)。研究表明,在199例早期CKD患者中,UAlb升高與脾腎氣虛證素“腰酸、食少納呆”相關(guān);脾腎氣虛證者UAlb高于肝腎陰虛證、肺腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證者(P<0.05)。與UNAG升高相關(guān)的中醫(yī)證候包括“浮腫、泡沫尿、夜尿多、咳嗽”,脾腎氣虛證者UNAG高于肝腎陰虛證、肺腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證者。這些結(jié)果說(shuō)明UAlb及UNAG與脾腎氣虛證相關(guān),而且兩者之間也顯示出一定的相關(guān)性。提示以尿蛋白為腎損害特征的CKD患者,其腎小球損傷和腎小管損傷有一定聯(lián)系,并且很可能是出現(xiàn)在疾病早期階段。UGAL是CKD患者腎小管損傷早期診斷的臨床指標(biāo)。研究表明,在早期CKD患者中,UGAL升高與早期CKD患者脾腎陽(yáng)虛證素“腰酸、畏寒肢冷”相關(guān),然而,在各中醫(yī)證型之間,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣,作為低分子量尿蛋白代表的Uβ2-MG,在本課題早期CKD患者中,只與“浮腫”相關(guān),在各中醫(yī)證型之間,差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在199例早期CKD患者中,“小溲黃赤”出現(xiàn)的頻率為35.7%,其中,尿蛋白定量異常升高者的概率是無(wú)該證候者的3.649倍,所以,作為下焦?jié)駸嶙C主要證素的“小溲黃赤”與尿蛋白相關(guān)。這一結(jié)果提示,“濕熱證”可能也是早期CKD患者的獨(dú)立證型。國(guó)內(nèi)學(xué)者運(yùn)用雷公藤多甙等藥物治療CKD患者尿蛋白的成功經(jīng)驗(yàn)提示,既然具有“苦寒清熱、祛風(fēng)除濕”功效的中藥可以減少尿蛋白,那么,以尿蛋白為腎損害特征的早期CKD患者可能有濕熱證,不一定有傳統(tǒng)的宏觀外在證候。在CKD進(jìn)展過(guò)程中,是否可以把腎小球系膜增殖性病變、腎小管上皮細(xì)胞損傷、腎組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及其細(xì)胞因子異常表達(dá)作為“濕熱證”的微觀證素,尚待進(jìn)一步研究。199例CKD患者中,繼發(fā)于糖尿病、高血壓、過(guò)敏性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤的CKD患者占40%。這些繼發(fā)性CKD患者的數(shù)據(jù)和證候不可避免地受到原發(fā)病和其