早產兒呼吸暫停診療新進展-高喜容

早產兒呼吸暫停湖南省兒童醫(yī)院新生兒科高喜容2016年2月早產兒最初幾天所面臨的問題呼吸問題：RDS呼吸暫停喂養(yǎng)、液體與血糖問題感染體溫維持早產兒呼吸暫停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動過緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過心電監(jiān)護/血氧儀作出診斷?周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現且呼吸停止≥３次/分，持續(xù)時間＞3s，一般無心率和皮膚顏色的改變

AOP的類型

?中樞性呼吸暫停：呼吸運動和氣流均停止

10-25%

?阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運動，但氣流停止

10-25%

?混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現；或者在一段時間內多導睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作

50-75%

Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關

?國外報告胎齡34周以下的早產兒發(fā)病率高達85%

胎齡越小發(fā)生比例越高?國內近年來報告AOP發(fā)病率約為23%

在極低出生體重兒發(fā)病率高達90%?胎齡越小,AOP消失需要的時間越長Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294AOP的終止時間與胎齡呈負相關胎齡<34周呼吸暫停足月時消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）胎齡<34周呼吸暫停足月時消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373中樞是產生和調節(jié)呼吸運動的核心延髓：自主無意識的呼吸

基本節(jié)律?腦橋：呼吸調節(jié)中樞,

調節(jié)呼吸的頻率和時間?機體多種感受器的傳入沖動：

可以通過反射影響呼吸運動

如條件性反射和化學性反射神經系統發(fā)育的過程胎齡神經發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質(GM)神經細胞發(fā)源地，分化為各種功能神經元24周逐漸出現成熟少突膠質細胞24-32周胚胎生發(fā)層基質提供成膠質細胞

并分化成少膠質細胞、星形膠質細胞早產兒呼吸中樞調節(jié)障礙延髓的中樞化學感受器早產兒CNS結構和功能發(fā)育不全,中樞化學感受器敏感性低,對CO2升高的反應性降低,并抑制肺牽張反射?低氧時外周化學感受器對呼吸中樞的興奮作用---不足以克服低氧對中樞的直接抑制作用田欣等,早產兒呼吸暫停發(fā)病機制的研究進展。重慶醫(yī)學，2010;39(17):2387-2389.

早產兒呼吸特點

呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運動腹式呼吸快動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)則加重對低氧的反應表現為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現較長時間的通氣下降對高碳酸血癥的反應表現為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產兒喉粘膜會導致呼吸暫停、心動過緩及低血壓

趙婧等,早產兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294早產兒呼吸暫停的治療非藥物治療改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥物理刺激吸氧CPAP,NIPPV機械通氣藥物治療甲基黃嘌呤類甲黃嘌呤類藥物+nCPAP？BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336早產兒呼吸暫停（Apneaofprematurity）藥物治療：甲黃嘌呤類藥物，多沙普侖；

目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）

單純的CPAP對中樞刺激作用不明顯CPAP對有呼吸道阻塞的早產兒AOP具有一定緩解作用

但對中樞性效果并不是十分有效CPAP可在于藥物治療效果欠佳時的聯合使用？？？------藥物治療是基礎，單純的輔助通氣不能代替藥物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190

藥物治療AOP治療的基礎甲基黃嘌呤類藥物的作用機制為：透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結合發(fā)揮作用增加中樞對CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收縮力AOP↓降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早產兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310

AOP監(jiān)測心肺監(jiān)護儀：梗阻性AOP表現心動過緩脈搏血氧儀：單純呼吸暫停不伴SpO2下降和心動過緩

難以監(jiān)測StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336過濾胸阻抗技術：監(jiān)測中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17

興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機制主要包括：中樞化學敏感性降低缺氧對通氣反應的抑制抑制性神經遞質上調(GABA,腺苷)星形膠質發(fā)育不成熟等------刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎環(huán)節(jié)毛健,早產兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學，2014；21(10)：617-621枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制劑枸櫞酸咖啡因FDA獲批CAP短期數據新英格蘭雜志發(fā)表CAP中期數據新英格蘭雜志發(fā)表CAP長期數據2012年JAMA發(fā)表倍優(yōu)諾?歐洲上市歐洲指南推薦倍優(yōu)諾?登陸中國1990歐美茶堿和氨茶堿淘汰內容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢咖啡因對AOP的預防是否具有臨床價值為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？咖啡因的藥代動力學優(yōu)于氨茶堿咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-25mg／L5-13mg／L出現副作用血藥濃度>50mg／L>13mg／L負荷劑量10mg/kg5mg/kg維持劑量2.5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h達到穩(wěn)態(tài)血濃度時間14d5dAOP適應癥CFDA批準無監(jiān)測血藥濃度不需要需要藥物相互作用無無服藥方式口服或靜脈靜脈陳超。早產兒呼吸暫停的防治。小兒急救醫(yī)學2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1咖啡因的藥代動力學優(yōu)于氨茶堿

口服或靜脈均可PediatrDrug2001;3(1):61理由1咖啡因的藥代動力學優(yōu)于氨茶堿80mg/kg-loadingdose20mg/kg-loadingdose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.理由1咖啡因對系統功能反應與茶堿比較系統反應咖啡因茶堿中樞和呼吸刺激＋＋＋＋＋心臟刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因對中樞和呼吸的刺激優(yōu)于茶堿枸櫞酸咖啡因全球注冊臨床研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進行過任何安慰劑對照試驗來確認其療效。需要一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照臨床研究來確認。篩選隨機1：1安慰劑37例枸櫞酸咖啡因45例負荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg28–32周孕后期且出生超過24小時的或24小時之內呼吸暫停發(fā)作六次以上主要終點：觀察10天內的AOP發(fā)生率改變第12天進入開放標簽理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數減少≥50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組AOP發(fā)作次數減少≥50%和AOP終止的患兒比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應發(fā)生率與安慰劑組相似枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應發(fā)生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns咖啡因與茶堿的隨機臨床試驗

解讀MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587–592主要觀察終點：AOP發(fā)生次數的改變次要觀察終點兩個藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關性是否需要血藥濃度監(jiān)測隨機1：1茶堿37例負荷劑量4.8mg/kg維持劑量2mg/kg枸櫞酸咖啡因33例負荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg使用至34周理由4<33周胎齡24h>3次AOP治療使用24h<3次AOP預防使用研究主要終點顯示

咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎占優(yōu)Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224甲基黃嘌呤類藥物治療AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3咖啡因和茶堿不良反應發(fā)生率Meta分析StudyorsubgroupControlRiskRatioWeightRiskRatio

n/Nn/NM-H,Fixed,95%CI

M-H,Fixed,95%CIBairam19870/104/1039.7%0.11[0.01,1.83]brouard19850/81/813.2%0.33[0.02,7.14]Scanlon19921/165/1447.1%0.18[0.02,1.32]Total(95%CI)3432100.0%0.17[0.04,0.72]Totalevents;I(),I0(Control)Heterogeneity:Chi2=0.27,df=2(P=0.87);I2=0.0%Testforoveralleffect:Z=2.42(P=0.016)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.0050.1110200支持咖啡因支持茶堿匯總分析證實：咖啡因治療AOP更安全Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？理由1：咖啡因的藥代動力學特性優(yōu)于氨茶堿理由2：咖啡因對中樞呼吸刺