充血性心功能不全

第二十一章

抗慢性心功能不全藥主講：陳欲云化學(xué)與制藥工程學(xué)院E-mail：chenyuyun@PHARMACOLOGY第一節(jié)心臟的概述第三節(jié)強(qiáng)心苷類第五節(jié)減負(fù)荷藥2*四川理工學(xué)院2023/10/426

慢性或充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織所需要的一種病理狀態(tài)，又是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫等。

概述2023/10/467治療目標(biāo)的改變：傳統(tǒng)的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓?，F(xiàn)代的治療是能防止并逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，延長生存期，提高生活質(zhì)量，降低病死率和改善預(yù)后。同時，基因工程及細(xì)胞生物技術(shù)的進(jìn)展揭示，CHF的發(fā)病也與基因及原癌基因的表達(dá)異常有關(guān)，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。概述2023/10/478心衰時的功能與結(jié)構(gòu)變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應(yīng)性降低。2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。概述2023/10/489二.神經(jīng)內(nèi)分泌變化早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達(dá)（c-fos、c-myc等），引起心肌重構(gòu)肥厚。概述2023/10/4910三、心肌腎上腺受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

嚴(yán)重心衰時β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時

1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。Ⅱ概述2023/10/410111.強(qiáng)心苷類藥地高辛等2.非強(qiáng)心苷類正性肌力藥1）

受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。2）鈣拮抗藥氨氯地平等。3)磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：米力農(nóng)等。3.減輕負(fù)荷藥1）利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。2）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。3）其他血管擴(kuò)張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。藥物分類概述2023/10/41112

是一類選擇性加強(qiáng)心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最為常用。第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/412體內(nèi)過程

根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K1.吸收洋地黃毒苷口服吸收穩(wěn)定完全，生物利用度達(dá)90%-100%，口服后形成肝腸循環(huán)故作用持久。2.分布強(qiáng)心苷類藥與血漿蛋白結(jié)合比列不同。3.代謝轉(zhuǎn)化洋地黃毒苷主要在肝轉(zhuǎn)化代謝；地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度；毒毛花苷K、毛花苷C很少在體內(nèi)代謝。4.排泄強(qiáng)心苷代謝后或以原形經(jīng)腎排泄。第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/413141.正性肌力作用：即加強(qiáng)心肌收縮性，提高最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷，增加心輸出量。2.負(fù)性頻率作用：直接抑制交感神經(jīng)活性；直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性。即減慢竇性頻率。中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)中樞及外周的作用。藥理作用及機(jī)制第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/414153.對心肌耗氧量的影響強(qiáng)心苷的正性肌力作用使得心肌收縮力增加，耗氧增加，同時使得心臟容積縮小，室壁張力減小，耗氧降低，整體耗氧量減少。4.對心肌電生理特性的影響：有直接對心肌細(xì)胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，也隨劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同。第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/41516⑴降低竇房結(jié)自律性，減慢心率（負(fù)性頻率）：

通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細(xì)胞的K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。

⑵提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制。⑶減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性（負(fù)性傳導(dǎo)）：與增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性有關(guān)。⑷縮短心房肌有效不應(yīng)期：是迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)。第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/416175.對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。

6.心電圖改變：強(qiáng)心苷的作用在心電圖有明顯地變化，治療量即可出現(xiàn)T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；P-R延長，P-P間隔延長。第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/41718強(qiáng)心機(jī)制：心肌收縮過程由三方面的因素決定，

⑴收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白；

⑵物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)；

⑶興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+量。

強(qiáng)心苷類藥能選擇性抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又通過“以鈣釋鈣”,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強(qiáng)心肌收縮力。第三節(jié)強(qiáng)心苷類2023/10/