f 第六章 清熱藥

清熱藥概述定義：凡以清解里熱為主要作用的藥物，稱為清熱藥，在治療中屬“清法”清熱藥藥性寒涼，主要用于各種熱證的治療。熱證：——口干、咽噪、面紅、目赤、大便干結(jié)、小便短赤、心煩躁、舌紅苔黃、脈數(shù)、甚至神昏、囈語、燥狂、痤瘡。表熱證：雖有發(fā)熱，但時有惡寒；主要用解表藥治療。里熱證：由于外邪內(nèi)傳入里或內(nèi)部化熱所致；又分為實熱(氣分熱、血分熱、濕熱、熱毒瘡瘍)、虛熱。均代表不同證候群。分類清熱瀉火藥：石膏、知母、梔子。清熱涼血藥：犀角、生地黃、玄參等。清熱燥濕藥：黃芩、黃連、黃柏。清熱解毒藥：銀花、大青葉、連翹、板蘭根清虛熱藥：地骨皮、銀柴胡。清肝明目藥：決明子、青葙子、夏枯草、谷精草。藥理作用抗病源微生物作用抗毒素作用抗炎作用解熱對免疫功能的影響：抗腫瘤作用：白花蛇舌草、山豆根、青黛、山慈菇；其它黃芩性味苦，寒；歸肺、膽、胃、大腸經(jīng)。功效清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎。成分主要含黃酮類其中以黃芩甙、黃芩素（甙元）為主要有效成分。此外還有漢黃芩素，漢黃芩甙（少量）β-谷甾醇、苯甲酸、黃芩酶等。藥理作用抗菌、抗病毒作用抗炎對免疫功能的影響解熱作用保肝、利膽、降脂作用鎮(zhèn)靜作用抗凝血、抗血栓形成其它作用應(yīng)用肺熱咳喘：濕溫發(fā)熱、濕熱下痢等高血壓不良反應(yīng)毒性低：犬每次口服4g-5g/kg3次/d連服8周血常規(guī)、內(nèi)臟病理檢查無明顯異常；小鼠ip-LD50為3.08g/kg。臨床：粗制劑口服、黃芩甙、黃芩素注射給藥，僅個別病人出現(xiàn)胃不適、腹瀉其余均無明顯不良反應(yīng)。黃連性味苦、寒；功效瀉火、解毒、清熱、燥濕。成分主要含小檗堿（berberine）含量高達(dá)7-9%，屬異奎啉類生物堿現(xiàn)已能人工合成。其它有黃連堿、甲基黃連堿、棕櫚堿等藥理作用抗病原微生物作用抗毒作用解熱、抗炎作用鎮(zhèn)靜催眠降血糖作用對消化系統(tǒng)作用抗腫瘤作用對心血管系統(tǒng)的影響抑制血小板聚集應(yīng)用感染消化道感染呼吸道感染；五官科感染；婦科炎癥；外科局部感染其它病原體引起的感染；高血壓：抗心律失常。不良反應(yīng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為服黃連過量可有惡心、嘔吐、氣短、發(fā)痙，口服黃連可產(chǎn)生—過敏性腹瀉、腹脹、腸鳴、多尿、食欲不振、惡心、嘔吐和上腹部輕度不適?？共≡次⑸镒饔每咕攸c：抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐受性、不良反應(yīng)少?？咕VG+菌：金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球、菌肺炎雙球菌、白喉。G-菌：大腸、痢疾、變形、傷寒、副傷寒?？蛊つw真菌：抗病毒：流感病毒、孤兒病毒、疹病毒、乙腦病毒、腮腺炎病毒抗阿米巴原蟲、瘧原蟲已經(jīng)提出抗菌有效成分黃連、黃柏（小檗堿）穿心蓮（穿心蓮內(nèi)脂）秦皮（秦皮乙素）白頭翁中（白頭翁素）青蒿（青蒿素）魚腥草（癸酸乙醛）等。機(jī)理破壞菌體結(jié)構(gòu)影響微生物的糖代謝干擾細(xì)菌對微生素、氨基酸的利用抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

注意清熱藥的療效與其抗菌作用強度不呈平行關(guān)系：抗菌效力雖不強，但解除毒血癥的癥狀療效較好。解毒作用：小檗堿抗霍亂毒素；小鼠腹瀉潛伏期延長，癥狀減輕。黃連、知母、丹皮能抑制金葡菌凝固酶的形成使金葡菌毒力下降，減輕組織損傷。（注：葡萄球菌致病性，以凝固酶活性表示、凝固酶陽性金葡菌毒力強。）抗毒素作用直接作用：①拮抗外毒素。②降解內(nèi)毒素：內(nèi)毒素為G-菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖。可導(dǎo)致發(fā)熱、循環(huán)障礙、DIC。如銀花、連翹、蒲公英使血漿中內(nèi)毒素含量下降，破壞內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)。間接作用①減弱細(xì)菌毒力（丹皮、知母、黃連抑制金黃色葡萄球菌凝固酶形成）②對抗透明原酸酶（射干）使細(xì)菌不易侵入組織。③增強肝細(xì)胞色素P450功能（苦參）保護(hù)作用金銀花、黃芩、黃連使傷寒桿菌內(nèi)毒素→死亡下降穿心蓮使大腸桿菌內(nèi)毒素→腹瀉減輕解熱犀角、石膏、知母、金銀花、大青葉等到對動物實驗性發(fā)熱模型均有明顯退熱作用。臨床觀察到：本類藥物對發(fā)熱病人的降溫作用，與解熱藥不同：解表藥通過發(fā)汗而解熱。清熱藥退熱多不伴有明顯出汗。實驗證明：許多清熱藥對:①傷寒混合疫菌iv-家兔發(fā)熱②酵母皮下注射-家兔、大鼠發(fā)熱對兩種發(fā)熱動物模型均有不同程度解熱作用?？寡鬃饔迷S多清熱藥對實驗性炎癥都有一定抑制作用，且作用于不同環(huán)節(jié)。早期：局部血管通透性增加，產(chǎn)生紅、腫、熱、痛晚期：結(jié)締組織增加形成新的肉芽組織形成。急性炎癥模型毛細(xì)血管通透性實驗：小鼠，以低濃度醋酸作為致炎因子造成急性炎癥，同時舌靜脈注射染料-伊文思蘭。一定時間后（20-30min）處死測腹腔內(nèi)染料含量；清熱藥；染料含量減少。說明：毛細(xì)血管通透性降低，急性滲出減少。蛋清性關(guān)節(jié)炎（酵母、瓊脂、右旋糖苷、角叉菜膠）大鼠踝關(guān)節(jié)注射新解蛋清。炎癥水腫出現(xiàn)快（7-8小時）觀察指標(biāo)：水腫、滲出。小鼠耳部：涂上巴豆油使血管通透性增加，小鼠耳腫脹，觀察藥物的預(yù)防作用。亞急性炎癥模型甲醛性關(guān)節(jié)炎：大鼠踝關(guān)節(jié)注射甲醛炎癥持續(xù)一周以上，用以觀察藥物的治療作用。（指標(biāo)：滲出、水腫）棉球肉芽腫（巴豆油肉芽囊腫）：大鼠腋下或腹股溝埋植（皮下）無菌定量棉球，棉球周圍有結(jié)締組織增生，形成肉芽，7-10天取出剝離干凈，烤干、稱重。觀察藥物治療作用。對免疫功能的影響：對非特異性免疫作用的影響可增強白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬能力，提高血清中備解素濃度。（注：備解素是血清中可激活補體的一種蛋白質(zhì)；補體-正常血清的抗菌物質(zhì)，當(dāng)細(xì)菌與抗體結(jié)合時，補體可促進(jìn)抗原的溶解、吞噬）對特異性免疫作用的影響促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化提高細(xì)胞免疫促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生抗體，提高體液免疫對巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響吞噬百分率=吞噬雞紅細(xì)胞的巨噬細(xì)胞數(shù)/100個巨噬細(xì)胞×100%吞噬指數(shù)=100個巨噬細(xì)胞所吞噬雞紅細(xì)胞總數(shù)/100個巨噬細(xì)胞其他鎮(zhèn)靜作用：石膏、知母、梔子、犀角、牛黃鎮(zhèn)靜作用，牛黃、黃芩、梔子、丹皮有抗驚厥作用；強心作用：牛黃；降壓作用：黃芩、丹皮；抗心律失常作用：小檗堿；止血作用：金銀花；抗菌、抗病毒作用有效成分黃芩甙，黃芩素作用也較明顯（P959）抗菌譜G+：金葡菌☆、溶鏈、肺炎雙球菌；G-：痢疾、傷寒、副傷寒、大腸、綠膿桿菌、百日咳、結(jié)核桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎雙球菌。真菌：黃芩對多種皮膚致病性真菌感染有效，如：多種皮表癬菌、白色念珠菌鉤端螺旋體：病毒：甲型流感病毒、乙型肝炎病毒抗原（表面抗原HBsAg、核心抗原HBcAg、e抗原HBeAg），對免疫功能的影響有效成分黃芩甙、黃芩素、甲醇提取物、漢黃芩素抑制過敏反應(yīng)機(jī)理：主要是抑制過敏遞質(zhì)-組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)SRS-A的釋放，此種作用可能與抑制巰基酶有關(guān)。抑制5-酯氨酶→白三烯合成↓；抑制Cu++對r-球蛋白的變性作用，減少自身抗體生成免疫增強作用：黃芩甙，黃芩甙元降壓降壓機(jī)理：切斷迷走神經(jīng)或給Atropine對降壓作用無影響，說明其降壓作用不是通過興奮迷走神經(jīng)所致。無阻斷神經(jīng)節(jié)作用（貓瞬膜實驗）。無抗腎上腺素樣作用。（不對抗Ard的升壓反應(yīng)）說明其降壓作用不是通過拮抗腎上腺素所達(dá)到的。降壓作用主要是直接擴(kuò)張外周血管；也有人認(rèn)為抑制血管運動中樞；保肝作用保肝：黃芩甙有保肝作用對乙醇、過氧化脂質(zhì)、四氯化碳、D-半乳糖胺所致動物肝損傷有保護(hù)作用。給藥組GPT↓、GDT↓，病理損傷較輕，肝糖元含量↑。黃芩的各種成分對喂飼高脂飲食（膽固醇、豬油和蛋黃粉）所至高酯血癥動物可使膽固醇、肝油三酯、β-脂蛋白均↓，預(yù)防脂肪肝。對給過氧化脂質(zhì)所致肝損傷-有治療作用。抑制肝內(nèi)過氧化脂質(zhì)的形成，清除自由基利膽、降脂作用降脂：成分：黃酮類：黃芩甙、黃芩素、漢黃芩素、黃芩新素Ⅱ?？山档透哐笫笱澹河坞x脂肪酸、高密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯含量。肝：總膽固醇、游離膽固醇、甘油三酯含量。利膽：黃芩素、黃芩甙、水提物、醇提物有利膽作用可使實驗動物膽汁排出量↑，以黃芩素的作用最為明顯。例：黃芩煎劑0.5g/kgiv使麻醉犬膽汁分泌↑?？鼓?、抗血栓形成黃芩的多種成分可抑制血小板聚集；抑制膠原、ADP、AA所誘導(dǎo)的血小板聚集。黃芩甙、黃芩素可對抗凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白的過程。作用機(jī)理：抑制TXA2合成酶，減少合成為血小板的天然聚集物；促進(jìn)CAMP合成、抑制分解使血小板CAMP↑；使血小板聚集性降低。木蝴蝶素結(jié)構(gòu)與VitK相似，抑制多個凝血因子的生成與活化。解熱作用黃芩素、黃芩甙機(jī)理：可能與抑制AA代謝有關(guān)（抑制5-脂氧合酶、環(huán)氧合酶；5-HETE、HHT）致炎作用；提高細(xì)胞內(nèi)CAMP水平穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜使致炎、致敏物釋放減少有關(guān)。其它作用解痙作用黃芩素、甙可對抗Ach、pilocarpine使腸運動增強的作用。其作用可能與阻斷M-R有關(guān)，切斷迷走神經(jīng)，不影響其作用，說明對平滑肌本身也有直接松馳作用。降血脂、抗動脈粥樣硬化抗自由基損傷降壓、抗心肌缺血、抗心律失?？共≡⑸镒饔每咕饔茫鹤饔门c濃度、配伍有關(guān)：低濃度抑菌；高濃度殺菌體外抑菌實驗證明：對多種G+、G-有顯著抑制作用，屬廣譜抗菌藥，對某些真菌，對甲、乙、丙型流感病毒有抑制作用。抑制阿米巴原蟲、腫瘤、抑制陰道滴蟲、錐蟲。抗藥性：黃連及小檗堿單獨應(yīng)用時對金葡菌、痢疾桿菌容易產(chǎn)生抗藥性。但其復(fù)方——黃連解毒湯、黃連瀉心湯抑菌作用明顯增強，且不易產(chǎn)生抗藥性。抗菌作用機(jī)理：低濃