急性百草枯中毒臨床研究進展

中國百草枯生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品管理與社會責任關(guān)懷工作組ChinaParaquatProductStewardshipAllianceWorkingGroup

急性百草枯中毒臨床研究進展展望百草枯中毒機制和病理生理改變百草枯中毒臨床特征及預后百草枯中毒的救治進展百草枯的理化性質(zhì)及代謝

Contents前言◆按WHO最新估計，全世界每年大約有300萬人發(fā)生急性中毒，在發(fā)展中國家尤為突出。◆我國是農(nóng)藥生產(chǎn)和使用的大國，隨著國家衛(wèi)生部“十年百項計劃”急性有機磷農(nóng)藥中毒的合理救治取得了明顯成績；◆而世界范圍內(nèi)普遍使用的有機雜環(huán)類速效觸殺型脫葉除草劑百草枯，因?qū)θ诵笥休^強毒性，急性中毒病死率極高，已成為實驗探討和臨床關(guān)注的重點?！衄F(xiàn)就百草枯中毒救治的現(xiàn)狀與對策進行探討，旨在提高百草枯中毒救治的水平。背景

百草枯，又名克蕪綜，對草快。百草枯最早合成于1882年，最初用作氧化還原反應的指示劑，1955年發(fā)現(xiàn)其除草性，1962年作為除草劑獲得登記，由于除草效果好，在土壤中無殘留，開始在全世界廣泛應用。

正因其應用廣泛，自服或者誤服導致了大量的中毒案例。大量攝入PQ會導致消化道腐蝕，腸道吸收后會導致肺、肝、腎、胰臟等器官急性功能衰竭而使患者迅速死亡。幸存者4—15d內(nèi)出現(xiàn)不可逆性肺纖維化后常因難治性低氧血癥而死亡。一般認為30mg／kg的劑量即可致死，死亡率可高達90％。今尚無特效解毒劑清除PQ，同時也沒有特效螯合劑可以結(jié)合血液組織中的PQ。山東浙江云南四川遼寧福建河南廣東廣西河北安徽江蘇我院百草枯中毒患者來源信宜、羅定佛山市南海區(qū)陸豐市汕頭市清遠、肇慶英德市河源市平遠市揭陽潮州博羅市海豐、汕尾番禺區(qū)、花都區(qū)增城市、蘿崗區(qū)、從化背景—廣東百草枯中毒患者分布惠州陽江中山市懷集云浮2003—2009年某醫(yī)院收治百草枯中毒病人一覽表背景--百草枯中毒的病例不斷上升2012年中毒患者已達到146例某醫(yī)院百草枯中毒206例年齡分布圖背景--百草枯中毒患者趨年輕化206例百草枯中毒病例治療轉(zhuǎn)歸1※臨床治愈：59例治愈率28.64%※臨床死亡：64例，死亡率31.06%※好轉(zhuǎn)及其他：83例，占40.29%2＊對好轉(zhuǎn)及其他病例進行隨訪結(jié)果：206例＊存活：94例，存活率45.63%＊死亡：102例，死亡率54.37%3※治愈患者最大口服量100ml，平均口服量29.3ml※死亡患者最小口服量20ml，平均口服量75.15ml背景--百草枯中毒患者治療轉(zhuǎn)歸百草枯的理化性質(zhì)及代謝

結(jié)構(gòu)式1，1-二甲基-4，4，-聯(lián)吡啶百草枯的理化性質(zhì)及代謝

二氯化合物1-二甲基-4，4，-聯(lián)吡啶二氯化合物百草枯的理化性質(zhì)及代謝

百草枯除草劑簡介生物特性1◆屬有機雜環(huán)類速效觸殺型除草劑與脫葉劑接觸土壤后迅速失活(遇土鈍化).因此在土壤中無殘留,不會損害植物根部正常情況下使用對野生動物和環(huán)境無危害正確的使用對噴灑作業(yè)人員的健康無不良影響2

純品為白色結(jié)晶，工業(yè)品為褐色液體；商品用20%克無蹤，為藍色溶液蒸氣壓低，不易揮發(fā)；300℃以上分解，比重1.10；PH-值：2.6，易溶于水，在酸性及中性溶液中穩(wěn)定，遇堿和在有紫外線的條件下分解。遇土鈍化，百草枯與粘土及有機物能迅速結(jié)合失去生物活性。理化性質(zhì)3◆生產(chǎn)與使用等職業(yè)接觸中可通過皮膚、呼吸道吸收重度中毒患者多因口服所致

中毒原因其選擇性在肺內(nèi)大量積聚，緣于肺部存在聚胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。很快被被I、Ⅱ型肺泡上皮細胞主動攝取；24小時后血藥濃度即已明顯下降；與血漿蛋白結(jié)合很少，且不經(jīng)代謝，以原型從腎臟排出本品在體內(nèi)極少被降解組織中蓄積的藥物緩慢釋放入血液循環(huán)主要以原型隨糞、尿排出，少量可經(jīng)乳汁排出腸道可排出10%左右經(jīng)呼吸道、皮膚、消化道及腹腔均可吸收；吸收后30min至4h達血漿濃度峰值。最早lh后即可在尿中檢測到；在體內(nèi)分布廣泛，并且迅速經(jīng)血液分布到全身；以肺組織中濃度最，在肌組織中存留時間較長，平均半衰期84h。肺中含量甚高，常大于血中含量的10至90倍。吸收代謝排泄百草枯中毒的毒代動力學百草枯的理化性質(zhì)及代謝

百草枯的毒性

百草枯對人的毒性較強；人口服吸收致死量約為20mg/Kg或20%百草枯溶液10～15ml;口服中毒死亡率高達60%~80%以上;人類中毒的突出表現(xiàn)是以急性化學性肺間質(zhì)病變及迅速發(fā)展的肺間質(zhì)纖維化為主的多臟器損害或衰竭。按毒性分類屬中等毒類大鼠經(jīng)口LD50為112~150mg/kg

經(jīng)皮LD50為80~90mg/kg大鼠急性中毒早期死亡者肺部出現(xiàn)水腫、淤血、肺泡內(nèi)出血如存活10天以上，肺部主要呈纖維化毒理對人的毒性百草枯中毒機制和病理生理改變刺激腐蝕作用影響能量合成自由基對組織的損傷直接損傷DNA引起基因的異常表達或啟動細胞凋亡途徑對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷百草枯中毒損傷機制復雜，尚不完全明確，可能通過以下環(huán)節(jié)損害人體組織和器官。百草枯中毒損傷機制和病理生理改變1刺激腐蝕作用：使組織細胞受化學性損傷而變性壞死，消化道充血、糜爛、潰瘍及出血；

影響能量合成：導致還原型輔酶Ⅱ大量氧化消耗，使許多有還原型輔酶Ⅱ參與的生化反應無法進行，競爭性抑制干擾呼吸鏈電子傳遞，使能量合成減少引起細胞衰竭；自由基對組織的損傷：百草枯接受電子后，經(jīng)微粒體還原型輔酶Ⅱ、細胞色素C、還原酶等催化下產(chǎn)生有毒的H：O：、Of及OH一等自由基，造成多種組織損害，早期引起肺水腫，晚期為肺泡損傷和肺間質(zhì)纖維化等病變，導致嚴重的難治性低氧血癥。2直接損傷DNA：造成DNA的斷裂；引起基因的異常表達或啟動細胞凋亡途徑

對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷：其通過血腦屏障，使神經(jīng)元easpase23酶活性增高，誘導大腦皮層神經(jīng)元與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，并使多巴胺受體磷酸化抑制，產(chǎn)生帕金森癥狀。炎性細胞已證實PQ肺損傷所致的炎性反應特征表現(xiàn)為肺內(nèi)皮和上皮細胞膜受損，血管通透性增加，膜脂質(zhì)氧化物和多形核白細胞浸潤(PMN)，并隨服毒量增大，PMN浸潤加重閉。PQ中毒早期特征為炎性細胞在肺泡表面聚集，并釋放氧自由基，在PQ急性肺損傷的發(fā)生有重要作用。百草枯中毒機制和病理生理改變病理表現(xiàn)

本病所特有的特征肺臟充血、水腫、出血、重量增加胸膜面、隔面肉眼可見的暗紅色淤斑為組織學變化組織學變化彌漫性毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損害以中性白細胞為主的炎癥細胞浸潤肺泡壁水腫，形成廣泛的肺泡炎病變肺泡上皮變性脫落、壞死肺泡腔內(nèi)出血，繼而纖維素滲出同時肺泡透明膜生成24小時人攝入百草枯24小時后

肺泡腔內(nèi)滲出液開始機化纖維細胞肥大分泌纖細的膠原纖維，形成較稀疏的纖維組織可見肺泡內(nèi)纖維化圖像肝臟淤血，呈檳榔肝改變，肝細胞濁腫有空泡變性和灶性壞死心肌細胞濁腫各部位有散在肌溶性壞死灶腎近曲小管濁腫有灶性壞死和再生6天后百草枯中毒機制和病理生理改變?nèi)藬z入百草枯6天后病理表現(xiàn)◆口服百草枯后可出現(xiàn)口腔、舌咽、食管黏膜糜爛或潰瘍，可伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、呼吸困難、肝功能損害和消化道出血。◆口服百草枯<20mg／kg，臨床癥狀不典型或僅限于胃腸道癥狀，基本可完全康復；◆口服百草枯20—40mg／kg，患者多出現(xiàn)腎衰竭及肺纖維化，多數(shù)于2～3周后死亡；◆口服百草枯>40mg／kg，很快發(fā)生早期包括循環(huán)衰竭的多臟器功能衰竭以及晚期的肺纖維化而引起的呼吸衰竭。

百草枯中毒臨床特征及預后口服量與預后百草枯的理化性質(zhì)及代謝

急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)全身中毒表現(xiàn)無論何種途徑，吸收均可引起中毒其全身中毒癥狀均相似但職業(yè)接觸者經(jīng)皮膚或呼吸道吸收中毒時一般中毒較輕且不易引起肺部損害病人呼吸窘迫心率快血氧飽和度低女27歲口服百草枯60ml死亡百草枯中毒臨床特征及預后百草枯中毒臨床表現(xiàn)局部刺激腐蝕作用皮膚接觸后可引起接觸性皮炎可出現(xiàn)紅斑、水皰或潰瘍眼接觸后可引起結(jié)膜及角膜灼傷呼吸道吸入后可引起鼻出血等口服后可有劇烈嘔吐,口腔及咽部燒灼感并可有口腔及食道粘膜紅腫、疼痛、糜爛、潰瘍或消化道出血一般于口服后數(shù)小時至數(shù)日出現(xiàn)百草枯中毒臨床特征及預后急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)百草枯中毒臨床特征及預后消化系統(tǒng)口服中毒者首發(fā)癥狀為消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)口腔燒灼感口腔、舌及咽黏膜糜爛、吞咽困難惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉甚至出現(xiàn)嘔血、血便，胃穿孔部分患者出現(xiàn)中毒性肝病表現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、黃疸、肝功能異常急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)百草枯中毒臨床特征及預后泌尿系統(tǒng)可有膀胱炎癥狀腎臟損害表現(xiàn)急性腎功能衰竭尿常規(guī)可見蛋白，細胞及管型等急性腎功能衰竭的出現(xiàn)常提示預后不良其他臨床表現(xiàn)意識障礙發(fā)熱、血壓下降中毒性心肌損害，心肌酶譜升高，持續(xù)心動過速，偶見心律失常心包積液縱隔及皮下氣腫血液系統(tǒng)—貧血、血小板減少如果白細胞大于10×109/L或中性粒細胞大于85%，常提示預后不良有高鐵血紅蛋白血癥的報告也有的出現(xiàn)胰腺炎，血糖明顯升高急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)呼吸困難、紫紺及肺部干、濕羅音頑固性的低氧血癥等大量口服后，24h內(nèi)可出現(xiàn)肺水腫、出血常在1~3天內(nèi)因ARDS而死亡在此期間經(jīng)搶救存活者部分病人在7~14天可出現(xiàn)遲發(fā)性肺纖維化呈進行性呼吸困難，導致呼吸衰竭死亡非大量吸收者開始時肺部癥狀可不明顯但在1~2周內(nèi)因發(fā)生肺纖維化，逐漸出現(xiàn)肺部癥狀偶可先發(fā)生肺不張、肺部炎癥或胸膜滲出后發(fā)生肺纖維化此類病人可很快出現(xiàn)肺功能異常示肺容量及順應性降低，彌散功能減退百草枯中毒臨床特征及預后急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)肺部X線表現(xiàn)中毒早期（3天－1周）主要為肺紋理增多肺間質(zhì)炎性變以間質(zhì)水腫為主肺野透亮度減低或呈毛玻璃樣改變也可見點、片狀陰影少數(shù)患者可因百草枯腐蝕致食道破裂并發(fā)縱隔氣腫或氣胸兩下肺見大片狀陰影縱隔氣腫(頸部氣體)百草枯中毒臨床特征及預后急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)肺部X線表現(xiàn)中期（1~2周）肺出現(xiàn)實變或大片實變開始出現(xiàn)部分肺纖維化后期（2周后）出現(xiàn)明顯肺纖維化可見肺紋理粗亂葉間裂增厚或呈網(wǎng)格狀改變并可出現(xiàn)肺不張肺水腫是可以逆轉(zhuǎn)的唯獨肺損害幾乎不可逆轉(zhuǎn)一旦肺明顯損害，死亡幾乎不可避免最終出現(xiàn)呼吸衰竭死亡兩下肺見大片狀陰影白肺百草枯中毒臨床特征及預后急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)兩肺大片陰影左肺嚴重正常肺片與病變肺片比較女19歲全肺部密度增高影伴左肺氣胸兩肺大片陰影左肺嚴重左肺攣縮，氣管受牽向左偏移百草枯中毒臨床特征及預后急性百草枯中毒臨床表現(xiàn)百草枯中毒臨床特征及預后肺急性損傷的CT改變＊其中心肌組織的百草枯濃度與存活時間負相關(guān)，病理學檢查發(fā)現(xiàn)，心肌組織水腫、充血、出血等。＊百草枯在心肌組織中的快速聚集可能是百草枯中毒早期死亡的主要原因，近來已受到較高的重視。

百草枯中毒臨床特征及預后百草枯中毒實驗室檢查實驗室檢查外周血細胞計數(shù)明顯升高重度低氧血癥肺泡/肺動脈PaO2差增大血漿或尿中可檢出百草枯血清百草枯的定量分析可預測病情的嚴重程度和對預后做出判斷一般認為若血藥濃度在服藥后4h、10h和24h后分別低于0.2、0.3、和0.1μg/ml預后稍好若24h后仍高于0.2μg/ml或48h后仍高于0.1μg/ml則預后不良尿檢測為陰性時可于攝入百草枯6小時時再次測定如仍為陰性則表明出現(xiàn)嚴重損害的可能性較小尿液檢查：與正常尿比較成淺綠色尿液檢測呈淺藍色尿液呈綠色尿液呈藍色尿液呈深藍色百草枯中毒尿液百草枯檢測多臟器功能損害急性百草枯中毒的救治細胞中毒

急性百草枯中毒診斷與臨床分級

輕度中毒百草枯攝入量<20mg/kg；病人除口咽部及胃腸道刺激癥狀外無明顯的其他器官損害癥狀；肺功能可暫時性降低。一般能恢復。爆發(fā)型中毒

攝入量>40mg/kg；嚴重的口咽部及胃腸道粘膜潰瘍、糜爛、出血癥狀；多臟器功能衰竭（MOF）；昏迷、抽搐；幾乎全部病例于數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)死亡中-重度中毒百草枯攝入量20~40mg/kg；立即嘔吐，數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)腹痛、腹瀉，口腔及咽喉部糜爛、潰瘍、出血；可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)；數(shù)天至數(shù)周后出現(xiàn)肺纖維化；1~4天出現(xiàn)腎功能衰竭，肝損害。消化道中毒職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷

（中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標準CBZ246-2013）輕度中毒短期內(nèi)接觸較大劑量或高濃度百草枯溶液；出現(xiàn)皮膚紅腫、疼痛、水皰、破潰；血液或尿液百草枯可陽性；一過性低氧血癥；可伴有急性輕度中毒性腎病或急性輕度中毒性肝病重度中毒

在輕度中毒基礎(chǔ)上，具備下列表現(xiàn)之一者：肺泡性肺水腫；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS）急性重度中毒性腎炎；多器官功能障礙綜合征；彌漫性肺纖維化。中度中毒在輕度中毒基礎(chǔ)上，具備下列表現(xiàn)之一者：急性肺炎；急性間質(zhì)性肺水腫；急性中度中毒性腎病職業(yè)性百草枯中毒急性百草枯中毒的救治

提高認識及早處置百草枯中毒后，多數(shù)患者因早期除了局部刺激癥狀和一些非特異性消化道表現(xiàn)外，多無特殊實驗室檢查能幫助判斷病情預后，易被家屬及缺乏臨床經(jīng)驗的醫(yī)護人員忽視。當器官出現(xiàn)異常時，特別是肺纖維化時，