美洛培南臨床應(yīng)用特點

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉進(jìn)碳青霉烯類抗生素

臨床應(yīng)用特點抗菌藥物發(fā)展通史阻斷細(xì)胞壁合成阻斷蛋白合成阻斷核酸合成β內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類萬古霉素喹諾酮類萘啶酮酸四環(huán)素類四環(huán)素類鏈霉素類紅霉素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類

磺胺類

糖肽類(抗MRSA)利奈唑胺

唑烷酮類一、碳青霉烯藥物發(fā)展史第一代亞胺培南/西司他?。?987年）泰能帕尼培南/倍他米隆（1993年）克貝寧第二代美洛培南（1995年）美平厄他培南（2002年）怡萬之第三代抗銅綠假單胞菌活性增強比阿培南

抗MRSA口服劑型1類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（如假單胞菌、不動桿菌）活性較弱，一般適用于社區(qū)獲得性感染（如厄他培南）2類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌有效，

尤適用于院內(nèi)感染（如亞胺培南、帕尼培南和美羅培南)3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類（Doripenem，目前尚未上市）碳青霉烯類抗生素的分類*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542二、碳青霉烯的共同特點

廣譜和強大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厭氧菌）；

迅速殺菌和減少內(nèi)毒素的釋放；

對臨床常見β內(nèi)酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度穩(wěn)定；

對腸桿菌科細(xì)菌（大腸、肺克、腸桿菌）高度敏感；

對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌極罕見；

接種物反應(yīng)極?。?/p>

臨床療效肯定；

安全性和耐受性良好。2007全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)臨床分離細(xì)菌的數(shù)量本年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測結(jié)果，其中：革蘭陽性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%Mohnarin革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）全國網(wǎng)74859株革蘭陰性菌分布Mohnarin

2007年浙江省59家醫(yī)院131590臨床分離菌珠總況陰性菌：76.4%陽性菌：23.6%全國大腸、肺克ESBLs陽性率地區(qū)陰性菌腸桿菌屬非發(fā)酵菌ESBLs率大腸肺克華北地區(qū)1951110605837723.6%15.9%東北地區(qū)72394683248847.4%40.4%華東地區(qū)1980011474862527.4%15.6%中南地區(qū)80674115355055.2%38.9%西北地區(qū)100546422314847.1%29.8%西南地區(qū)101886516286337.5%29.1%合計74859438152905135.3%24.6%Mohnarin2007年浙江省不同地區(qū)醫(yī)院ESBLs檢測情況（％）杭州地區(qū)紹興地區(qū)嘉興地區(qū)湖州地區(qū)金華地區(qū)寧波地區(qū)大腸52.8939.1044.441.447.6956.99肺克44.5832.8120.332.840.0742.27衢州地區(qū)麗水地區(qū)臺州地區(qū)溫州地區(qū)舟山地區(qū)大腸缺53.349.8559.19缺肺克缺31.736.3939.35缺SSBL（ESBL＋AmpC）發(fā)生率醫(yī)院ESBL(%)SSBLinESBL(%)

北京協(xié)和醫(yī)院

大腸 41.9 3.6

肺克 31.1 19.7北京大學(xué)3院

大腸 27.3 2.0

肺克 17.3 10.1廣州中山

大腸 40.3 10

肺克 44.9 40各醫(yī)院多重耐藥株和泛耐藥株的檢出率（％）醫(yī)院大腸埃希菌肺炎克雷伯菌弗勞地檸檬酸桿菌總株數(shù)MDR*PDR**總株數(shù)MDRPDR總株數(shù)MDRPDR北京醫(yī)院86004000200重醫(yī)一附院741(1.4)0406(15.0)0300甘肅人民醫(yī)院83003200300廣醫(yī)一附12.5)0華山醫(yī)院29010(3.4)026480(30.3)0246(25.0)6(25.0)兒科醫(yī)院10300700000協(xié)和醫(yī)院3405(1.5)0102001400瑞金醫(yī)院5235(1.0)01214(3.3)0400兒童醫(yī)院2400015700100同濟醫(yī)院3941(0.3)01702(1.2)0251(4.0)0浙醫(yī)一附院28411(3.9)01089(8.3)01600合計256533(1.3)01124101(9.0)01008(8.0)6(6.0)*MDR：多重耐藥株；腸桿菌科：CTX、CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN；銅綠假單胞菌菌：CAZ、CFP、FEP、CIP、AMK、GEN鮑曼不動桿菌：CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN**PDR：泛耐藥株；CAZ、FEP、CIP、AMK、IMP、MEM、CFP-SUL、PIP-TAZ美羅培南對

-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性43產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株相對水解率

(Vmax)a)陰溝腸桿菌

IFO12937C銅綠假單胞菌

5-1089美羅培南頭孢噻肟頭孢唑肟氨芐西林亞胺培南頭孢哌酮頭孢噻啶青霉素G頭孢菌素酶弗勞地枸櫞酸菌

GN7391摩氏摩根菌

1510粘質(zhì)沙雷菌

GN7647頭孢呋辛酶普通變形桿菌

1427普通變形桿菌

GN7919共生梭菌

T-1脆弱類桿菌

GAI3025雙路類桿菌

GAI1834青霉素酶大腸埃希菌

609粘質(zhì)沙雷菌

GN7647蠟樣芽孢桿菌

(Calbiochem)<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1<0.10.72.22.91.5145.07.07.3371017<0.1<0.10.1<0.1<0.10.62677235.421<0.1<0.1<0.10.10.49.50.6<0.12416<0.111<0.185099108N.D.b)N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.N.D.1001001000.10.51.22.42.2122.02.56.03.0N.D.N.D.N.D.100100100100100100100100100100N.D.N.D.N.D.a)以頭孢噻啶或青霉素G的水解活性為100

b)為測定

抗生素對不同-內(nèi)酰胺酶的敏感性對照

SSBLESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz R S/RRR3rdG.C. R R/S RR4thG.C. RR/SSRAztreonum

RRR/SSCarbapenemSSSR碳青霉烯類對多種β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定三代頭孢菌素+++ +++頭孢吡肟++ –喹諾酮類+/– +/–哌拉西林/他唑巴坦+/– ++碳青霉烯類– –抗菌藥物AmpCESBLs＋＋＋：對酶極不穩(wěn)定，不能選擇—：對酶穩(wěn)定，可以選擇對產(chǎn)ESBL和AmpC酶菌株藥敏監(jiān)測提示抗生素選用要點汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2008；8(1)：1-9.大腸埃希菌的ESBLs檢出率為51.7％研究設(shè)計：中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2006年中國CHINET

6072株大腸埃希菌對常用抗菌藥的耐藥率肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率45.2％汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2008；8(1)：1-9.研究設(shè)計：中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2006年中國CHINET

3272株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥的耐藥率三、碳青霉烯的不同特點肺炎克雷伯菌粘質(zhì)沙雷菌MIC90

(

g/mL)卡他莫拉菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌雷極普洛威登菌摩氏摩根菌產(chǎn)酸克雷伯菌普通變形桿菌奇異變形桿菌流感嗜血桿菌

Se

-內(nèi)酰胺酶陰性－氨芐西林耐藥的流感嗜血桿菌1416>3228320.250.06<0.03MSSAMRSAPRSP糞腸球菌MSSEMRSE化膿性鏈球菌無乳鏈球菌PISPPSSP溶血性鏈球菌屎腸球菌1416>3228320.250.06<0.03亞胺培南美羅培南帕尼培南強弱抗菌活性致病菌革蘭陽性菌革蘭陰性菌強弱抗菌活性致病菌常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比較2006年中國CHINET

2968株不動桿菌屬對常用抗菌藥的敏感率美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星敏感率(%)汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2008；8(1)：1-9.研究設(shè)計：中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。2006年中國CHINET

4752株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的敏感率美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星敏感率(%)汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2008；8(1)：1-9.研究設(shè)計：中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。

亞胺培南

美羅培南帕尼培南厄他培南

G++++~++++~++++++腸桿菌科+++++++++~++++++綠膿桿菌++~++++++++－鮑曼不動桿菌+++++~+++++－厭氧菌++++++++++++常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比較

對大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌（包括ESBL、SSBL菌株）美羅培南幾乎100%敏感；

對腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬（包括產(chǎn)AmpC菌株）美羅培南幾乎100%敏感；

對銅綠假單胞菌美羅培南、亞胺培南、帕尼培南；

對鮑曼不動桿菌亞羅培南、美洛培南、帕尼培南；

抗葡萄球菌、腸球菌等活性帕尼培南、亞胺培南、美羅培南4種國內(nèi)上市品種其他特點比較特點亞胺培南帕尼培南美羅培南厄他培南配伍西司他丁倍他米隆無無半衰期1h1h1h4.3-4.6hCSF濃度低達(dá)治療濃度達(dá)治療濃度NA胃腸道反應(yīng)較多少少NA癲癇0.4%～1.5%0.03%0.08%0.5%(AE)CNS感染不適用適用適用不適用給藥方法IM,ivgttivgttIV,ivgttIM,ivgtt日劑量1～4g1～2g1～6g1g四、美羅培南與重癥感染抗生素治療策略大腸桿菌肺炎克雷伯桿菌腸桿菌屬銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌葡萄球菌厭氧菌嚴(yán)重或混合或多耐藥菌感染選何抗生素、用何方法作為初始的經(jīng)驗治療是合理的？ESBL、AmpCMDR、PDRMRSAMortalityofdiseasestateICU起始不適當(dāng)治療的重癥HAP或敗血癥患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed

1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.

KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性抗菌治療有效降低膿毒血癥死亡率死亡率(%)102030405060708061.928.990膿毒血癥1社區(qū)獲得性膿毒血癥269.437P<0.05P<0.001不適當(dāng)?shù)目咕委熣_的抗菌治療不適當(dāng)初始治療使死亡率上升研究顯示，不適當(dāng)治療是病死率高的重要獨立危險因素1-2不適當(dāng)?shù)目咕幨怯绊懟颊忒熜У囊蛩?不適當(dāng)初始治療定義為：

分離到的病原菌對所使用的藥物不敏感31.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.治療影響敗血癥患者的死亡率:三種干預(yù)方法*“是”意味著患者接受了此項干預(yù)療法．“否”意味著他們沒有接受此項干預(yù)．1.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.2.AnnaneDetal.JAMA2002;288:862-871.3.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松

2適當(dāng)抗生素治療3否 是31%25%63%53%63%31%*哪些患者能夠從中受益？具有嚴(yán)重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）血行性感染（特別是粒細(xì)胞減少或缺乏）膿毒血癥（Sepsis）重度社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，立即開始應(yīng)用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗性治療。選擇的抗生素要確保覆蓋所有可能的致病菌。重癥感染抗生素經(jīng)驗性適當(dāng)治療治療策略的含義全面覆蓋（微生物學(xué)）Microbiology

特別要考慮影響耐藥的危險因素Riskofinfluencingresistance合理劑量和用法（藥代/藥效動力學(xué)）PK/PD毒性（肝腎功能、老年、MODS）Toxicity時機（4~6h內(nèi)）Timing降階梯策略De-escalationstrategies短療程HithardandstopearlyKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.MichelFetal.Chest2005;127:588-597本醫(yī)院藥敏監(jiān)測本地區(qū)藥敏監(jiān)測本科室藥敏監(jiān)測國內(nèi)藥敏監(jiān)測國際藥敏監(jiān)測

經(jīng)驗性選擇：根據(jù)當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)依據(jù)選擇抗生素指南1.病原體廣覆蓋—抗生素選擇原則根據(jù)當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)數(shù)據(jù)、最近兩周內(nèi)患者曾用過的抗生素種類，醫(yī)療費用、設(shè)施條件和處方限制等因素選擇具體藥物是否具有多藥耐藥菌感染的危險因素對于具備任何一項或多項MDR致病菌感染危險因素的患者，初始治療應(yīng)包括對MRSA和銅綠假單胞菌敏感的抗生素初始治療應(yīng)選廣譜抗生素或者聯(lián)合治療首先應(yīng)選擇殺菌作用強，抗菌譜廣的