臨床研究和心力衰竭的治療策略

臨床研究和心力衰竭的治療策略南京醫(yī)科大學(xué)第一附院心內(nèi)科江蘇省心血管病臨床醫(yī)學(xué)中心李新立教授臨床治療策略的演變1900’s~~個人經(jīng)驗權(quán)威性教學(xué)無對照病例報告病例對照研究臨床試驗以科學(xué)為本的病因?qū)W1970’s~~臨床終點研究+臨床經(jīng)驗以證據(jù)為本的臨床用藥1995~~1989年一項震驚整個醫(yī)學(xué)界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明):20%werebeneficial

(有效:療效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或療效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏隨機試驗證據(jù))

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989

重要啟示經(jīng)驗是不可靠的.

醫(yī)學(xué)干預(yù),不管新舊,都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評估.應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施,預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實踐.所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上.過去的臨床藥理實驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（AcuteMyocardialInfarction）病人室性心律失常的發(fā)生率。1987~1988年，歐美多中心合作進(jìn)行了著名的“心律失常抑制試驗(CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)”，從選擇的2315例研究對象的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服藥組病死率明顯高于安慰劑對照組(分別為4.5％和1.2％)，從而否定了這一療法，美國隨即禁止恩卡尼的生產(chǎn)，并限制了氟卡尼的應(yīng)用。臨床證據(jù)---心肌梗死后心律失常是否應(yīng)常規(guī)應(yīng)用I類抗心律失常藥？

慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗、考慮患者的權(quán)利、價值和期望，將三者完美地結(jié)合以制定出患者的治療措施。循證醫(yī)學(xué)(EvidenceBasedMedicine,EBM)循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展概況1987年，Cochrane根據(jù)產(chǎn)科RCT結(jié)果，揭示了循證醫(yī)學(xué)的實質(zhì)。1992年，英國成立了英國Cochrane中心；并提出了Evidence-BasedMedicine。1993年，成立了國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)1996年，國際著名內(nèi)科學(xué)家DavidL.Sackett明確提出了循證醫(yī)學(xué)的定義，并于第二年主編和出版了第一部循證醫(yī)學(xué)專著。

1999年，我國在華西醫(yī)科大學(xué)成立了中國循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心，出版了中國第一部循證醫(yī)學(xué)專著。

循證醫(yī)學(xué)意義

1經(jīng)驗醫(yī)學(xué)：臨床實踐基礎(chǔ)為個體，小樣本，經(jīng)驗，動物實驗或?qū)＜彝普?；以某些臨床指標(biāo)(短期，軟，無預(yù)后指標(biāo))來評價療效。

2循證醫(yī)學(xué)：臨床實踐基礎(chǔ)為群體試驗(隨機，盲法)，觀察長期預(yù)后及其結(jié)果?？粗亟Y(jié)果，關(guān)注預(yù)后(死，事件，價值)

3臨床指標(biāo)預(yù)后指標(biāo)

如鈣拮抗劑與AMI治療 CAST試驗，B-阻滯劑,米力農(nóng)等治療心衰

4指導(dǎo)新藥研制：醫(yī)藥結(jié)合

5指導(dǎo)醫(yī)生醫(yī)療實踐：各種現(xiàn)代治療(溶栓，調(diào)脂)

6科學(xué)治療：效益/價格，效益/風(fēng)險

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)1證據(jù)來源動物實驗、體外實驗等實驗室研究零散臨床研究、過時的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評價證據(jù)不重視重視4判效指標(biāo)實驗室指標(biāo)的改變儀器或影像學(xué)結(jié)果（中間指標(biāo))病人最終結(jié)局（終點指標(biāo)）5治療依據(jù)基礎(chǔ)研究/動物實驗的推論個人臨床經(jīng)驗當(dāng)前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)實踐模式差異臨床實踐指南專家討論：臨床疾病及用藥的指導(dǎo)原則；針對每一疾病、病原菌或某一特定藥物等；按照證據(jù)來源等級，對每一種意見提出強烈推薦、推薦、可采用、不用等；證據(jù)來源于系統(tǒng)綜述、研究原著(RCT試驗)、報告、專家意見等。推薦類別和證據(jù)水平分級推薦類別：Ⅰ類：已證實和(或)一致認(rèn)為某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。Ⅱa類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效；Ⅱb類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和有效。Ⅲ類：已證實或一致認(rèn)為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級：A級為證據(jù)來自多項隨機對照臨床試驗或多項薈萃分析；B級為證據(jù)來自單項隨機對照臨床試驗或非隨機研究；C級為專家共識和(或)證據(jù)來自小型研究。ClassI

Benefit>>>Risk

Procedure/TreatmentSHOULDbeperformed/administeredClassIIa

Benefit>>Risk

AdditionalstudieswithfocusedobjectivesneededITISREASONABLEtoperformprocedure/administertreatmentClassIIb

Benefit≥Risk

Additionalstudieswithbroadobjectivesneeded;Additionalregistrydatawouldbehelpful

Procedure/TreatmentMAYBECONSIDEREDClassIII

Risk≥Benefit

NoadditionalstudiesneededProcedure/TreatmentshouldNOTbeperformed/administeredSINCEITISNOTHELPFULANDMAYBEHARMFULshouldisrecommendedisindicatedisuseful/effective/beneficialisreasonablecanbeuseful/effective/beneficialisprobablyrecommendedorindicatedmay/mightbeconsideredmay/mightbereasonableusefulness/effectivenessisunknown/unclear/uncertainornotwellestablishedisnotrecommendedisnotindicatedshouldnotisnotuseful/effective/beneficialmaybeharmfulApplyingClassificationofRecommendationsandLevelofEvidence

慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革40-60年代—心腎模式強心、利尿60-70年代—血流動力學(xué)強心、利尿、擴血管β受體激動劑80年代以后—心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活A(yù)CEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……將來—基因治療

;細(xì)胞植入/再生

;異種移植？……慢性心力衰竭治療藥物歷史沿革1700180019002000DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEiARBsBBs年代

NEWNEWconception(新概念）

CSHF是不可逆的終末期過程≡＞結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性缺陷-可以有真正的生物學(xué)改善。NEWstrategy（新策略）

短期的血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施≡＞長期的、修復(fù)性的策略。NEWfocus（新焦點）

傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管藥≡＞當(dāng)代的阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系---統(tǒng)，阻斷心肌重塑。NEWdrugcombination（新藥物聯(lián)合）

利尿劑、ACEI、β－受體阻滯劑、地高辛、ALD、ARB。NEWorigintreatstart（新起始治療點）

LVEF<45%，NYHA心功能Ⅰ級患者。心衰治療關(guān)鍵：阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，阻斷心肌重構(gòu)。心衰治療目標(biāo)：改善癥狀、提高生活質(zhì)量，防止和延緩心肌重構(gòu)發(fā)展，降低心衰的死亡率、住院率。TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349-1355.PittBetal.NEnglJMed.1999;341:709-717.MossAetal.NEnglJMed.1996;335:1933-1940.AbrahamWTetal.NEnglJMed.2002;346:1845-1853.TherapiesDemonstratedtoReduceMortalityinHeartFailureACEInhibitorsBetaBlockersAldosteroneAntagonistsARBICDCardiacResynchronization+ICD流行病學(xué)統(tǒng)計顯示我國心衰患病率為0.9%，約有400萬心衰患者；國外統(tǒng)計人群心衰的患病率約1.5%～2.0%，65歲以上可達(dá)6%～10%，且在過去的40年中，心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍；病因譜中，冠心病為各病之首，風(fēng)濕性瓣膜病的比例逐年下降，高血壓病所占比例則漸趨上升；心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。HospitalDischargesforCHFOne-YearMortalityAfterAdmissionforFirstHospitalizationforHeartFailurein1988-2000%MenWomenSwedberg.ACC2003CompensatorychangesinheartfailureActivationofSNSActivationofRASIncreasedheartrateReleaseofADHReleaseofatrialnatriureticpeptideChamberenlargementMyocardialhypertrophyPrimaryOutcomesofACEInhibitorsp=0.003

vsplacebop=0.0036

vsplacebop=0.30

vsplacebop=0.002

vsplacebop=0.019

vsplacebop=0.128

highdose

vslowdosep=0.001vsplacebo16%8%19%27%Riskreduction8%22%27%CONSENSUSSOLVD

(treatment)SOLVD

(prevention)AIRESAVEATLASTRACE010203040InHeartFailureACE-ITrialsinSymptomaticHFMortality%Mortality%ACE-IControlRRChronicHFCONSENSUS139540.56SOLVDTreatment35400.82Post-MISAVE20250.81AIRE17230.73TRACE35420.78Avgmortality21%25%16%IA全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B無癥性心衰和LVEF＜40～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用ACEI制劑和劑量起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10-20mg,bid福辛普利5-10mg/d40mg/d賴諾普利2.5-5mg/d30-35mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1-2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5-10mg/dIAACEI從小劑量開始,逐漸遞增,直至達(dá)到目標(biāo)劑量ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用

EichhornEJ,JCF.2000;6(suppl1):40-46.LVEFTime(months)BiologicEffectPharmacologicEffectb-BlockerInitiatedb-BlockerDiscontinued01368b受體阻滯劑對心衰患者射血分?jǐn)?shù)的影響PrimaryOutcomesof

Blockers

inHe