病理生理4.發(fā)熱

第五章發(fā)熱(Fever)南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室

高等動(dòng)物機(jī)體都具有相對(duì)穩(wěn)定的體溫。正常成人體溫維持在37.0℃左右。在一晝夜間人體體溫呈現(xiàn)周期性波動(dòng)，但波動(dòng)幅度一般不超過1℃。人體溫度存在性別、年齡差異。女性的平均體溫略高于男性0.2℃。

一、概述Homeostasis(36℃

～37℃）Activatesheat-losscenterinhypothalamusSkinbloodvesselsconstrictSkeletalmusclesactivated,shiveringbeginsSkinbloodvesselsdilateSweatglandsactivatedImbalanceImbalanceBodytemperaturedecreasesActivatesheat-promotingcenterinhypothalamusHotstimulusBloodwarmerthansetpointColdstimulusBloodcoolerthansetpointBodytemperatureincreases體溫升高=發(fā)熱？生理性體溫升高：劇烈運(yùn)動(dòng)、月經(jīng)前期、精神緊張

病理性體溫升高：

發(fā)熱：調(diào)節(jié)性體溫升高，

調(diào)定點(diǎn)上移。過熱：被動(dòng)性體溫升高，超過

調(diào)定點(diǎn)水平。調(diào)定點(diǎn)(setpoint)

在下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)存在著與恒溫器相類似的調(diào)定點(diǎn)。

過熱（hyperthermia）：

指體溫調(diào)節(jié)機(jī)制失調(diào)或調(diào)節(jié)障礙，使得機(jī)體不能將體溫控制在與調(diào)定點(diǎn)相適應(yīng)的水平而引起的非調(diào)節(jié)性的體溫升高。多見于①過度產(chǎn)熱②散熱障礙③體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙

發(fā)熱（Fever）——在激活物的作用下，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫升高超過正常值0.5℃（37.50C)時(shí)，稱為發(fā)熱。發(fā)熱的定義過熱發(fā)熱病因無(wú)致熱原有致熱原發(fā)病機(jī)制調(diào)定點(diǎn)無(wú)變化，散熱障礙調(diào)定點(diǎn)上移防治原則物理降溫針對(duì)致熱原表5-1過熱和發(fā)熱的比較發(fā)熱不是獨(dú)立的疾病，而是多種疾病所共有的病理過程和臨床表現(xiàn)；發(fā)熱是疾病的重要信號(hào)；發(fā)熱反應(yīng)是機(jī)體對(duì)疾病的一組復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，包括體溫的升高，內(nèi)分泌、免疫和諸多生理功能的廣泛激活、急性期反應(yīng)物的生成等。熱型

觀察患者體溫升降的速度、幅度、高溫持續(xù)時(shí)間，繪制成體溫曲線。在一定時(shí)間內(nèi)的體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。體溫持續(xù)于39℃～40℃左右.

24h波動(dòng)范圍不超過1℃見于傷寒、大葉性肺炎稽留熱(continuedfever)體溫在39℃以上，但波動(dòng)幅度大；

24h內(nèi)溫度超過2℃以上；見于敗血癥，風(fēng)濕，肝膿腫。弛張熱(remittentfever)高熱期與無(wú)熱期交替出現(xiàn)；體溫波動(dòng)幅度可達(dá)數(shù)度；見于瘧疾。間歇熱(intermittentfever

)波狀熱（undulantfever

）體溫逐漸升高達(dá)39℃以上，數(shù)天后又逐漸下降，如此反復(fù)多久；見于布魯菌病?；貧w熱（recurrentfever）

體溫驟然升高至39℃以上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平；高熱期與無(wú)熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替；見于何杰金氏病。不規(guī)則熱(irregularfever

)發(fā)熱無(wú)規(guī)律可循；見于結(jié)核病，瘤性發(fā)熱，流感。

二、發(fā)熱的病因與機(jī)制(CausesandPathogenesis)

發(fā)熱激活物作用于產(chǎn)致熱原細(xì)胞，使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原（endogenouspyrogen,

EP），EP作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，在中樞介質(zhì)的作用下，使體溫調(diào)定點(diǎn)上移，引起機(jī)體產(chǎn)熱增加和散熱減少，從而引起體溫升高。Why???(一)發(fā)熱激活物(pyrogenicactivator)

凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，進(jìn)而引起體溫升高的物質(zhì),包括外致熱原（exogenouspyrogen)和某些體內(nèi)產(chǎn)物。

1.外致熱原(exogenouspyrogen)

來(lái)自體外的發(fā)熱激活物。包括：革蘭陰性菌革蘭陽(yáng)性菌病毒其它微生物

（1）革蘭陰性菌

大腸桿菌（E.Coli）、傷寒桿菌、志賀氏菌、腦膜炎球菌、淋球菌等。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）內(nèi)毒素（endotoxin，ET）：

O—特異側(cè)鏈核心多糖脂質(zhì)A(LipidA):致熱性和毒性的主要成分

（2）革蘭陽(yáng)性菌肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等。致熱方式：全菌體被細(xì)胞吞噬外毒素：（白喉?xiàng)U菌—白喉毒素）（葡萄球菌—腸毒素）（鏈球菌—致熱外毒素）肽聚糖：細(xì)胞壁骨架橋，類似LPS(3)病毒流感病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒等。人類的致病病毒多數(shù)為包膜病毒。致熱物質(zhì)：包膜脂蛋白血凝素Fever病因與機(jī)制（4）其它微生物

立克次體、衣原體、鉤端螺旋體等胞壁中脂多糖在體內(nèi)繁殖引起相應(yīng)的抗原表達(dá)或細(xì)胞自身抗原的變異，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，進(jìn)而致熱。2、體內(nèi)產(chǎn)物(1)抗原—抗體復(fù)合物見于自身免疫性疾病(2)致炎物和炎癥灶激活物尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶(3)致熱性類固醇本膽烷醇酮(etiocholanolone)

（二）內(nèi)生致熱原（EndogenousPyrogen,EP）

在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。

單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎小球膜細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞。產(chǎn)生EP的細(xì)胞1.白細(xì)胞介素-1（interleukin-1,IL-1)在發(fā)熱激活物的作用下，由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。其受體廣泛分布于腦內(nèi)。致熱性強(qiáng)。不耐熱，70℃30min即可破壞其致熱活性，可被水楊酸鈉阻斷。2.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-α主要由單核－巨噬細(xì)胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生。不耐熱，70℃30min失活。3.干擾素（interferon,IFN）

由T-淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、NK細(xì)胞等分泌的一種具有抗病毒、抗腫瘤的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞對(duì)病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，有多種亞型，與發(fā)熱有關(guān)的是IFN－

,IFN－

,分子量為15－17KD。反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。可能是病毒感染引起發(fā)熱的重要EP。4.白細(xì)胞介素－６（Interleukin-6,IL-6)

由單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子、ET、病毒、IL—1，TNF等可誘生，靜脈或腦內(nèi)注射，可引起動(dòng)物發(fā)熱。但作用比IL-1和TNF弱。（三）體溫升高的機(jī)制1.體溫調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞：POAH（熱敏神經(jīng)原，冷敏神經(jīng)原）負(fù)調(diào)節(jié)中樞：中杏仁核（medialamydaloidnucleus，MAN）

腹中膈（ventralseptalarea，VSA）

弓狀核(Preopticanteriorhypothalamus)2.EP信號(hào)進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑（1）通過下丘腦終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞

(organumvasculosumlaminaeterminalis,OVLT)（2）通過血腦屏障直接進(jìn)入中樞（飽和轉(zhuǎn)運(yùn)）（3）通過迷走神經(jīng)(肝巨噬細(xì)胞周圍）圖5-2.EP作用的部位示意圖3.發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用

（1)正調(diào)節(jié)介質(zhì)①前列腺素（prostagladineE,PGＥ)④Na+/Ca2+比值③環(huán)磷酸腺苷（cAMP）②促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）⑤一氧化氮（nitricoxide,NO）

PGE2?腦室（ICV）內(nèi)注射PGE

發(fā)熱；?

EPs引起發(fā)熱的同時(shí)，CSF中PGE2

?下丘腦組織與EPs體外培養(yǎng)，有PG