凝血機制與抗凝治療

凝血機制與抗凝治療止血過程第二步血小板粘附聚集核心因素：血小板第一步血管收縮核心因素：內(nèi)皮細(xì)胞第三步纖維蛋白生成核心因素：凝血因子止血血栓形成示意圖血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的紐帶

膠原組織因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板匯集凝血酶是凝血過程中的主要介質(zhì)，可催化纖維蛋白的生成及誘發(fā)血小板匯集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2023(34)4:417-428內(nèi)皮損傷血小板原因凝血原因(含抗凝及纖溶)血管原因血流原因(淤滯)動脈血栓靜脈血栓動脈血栓和靜脈血栓的形成機制動脈血栓和靜脈血栓的差別

白血栓“動脈血栓”紅血栓“靜脈血栓”

高流速 低流速纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白血小板血小板房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因血栓形成與和抗血栓形成之間需要平衡正常人日常生活中常有輕微血管內(nèi)皮損傷，體內(nèi)也常有低水平凝血系統(tǒng)激活，但血液不會凝固成血栓凝血因子血小板內(nèi)皮細(xì)胞促血栓功能抗凝蛋白纖溶蛋白內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓功能正常止血狀態(tài)促血栓活性抗血栓活性血管內(nèi)皮的抗血栓作用屏障作用預(yù)防凝血因子、血小板與內(nèi)皮下的成份接觸，從而防止凝血系統(tǒng)和血小板的活化抗血小板匯集作用合成前列環(huán)素PGI2、一氧化氮NO，從而克制血小板的匯集滅活凝血因子作用可滅活FⅡa、FⅩa等多種活化的凝血因子降解纖維蛋白作用組織型纖溶酶原激活物（t-PA）激活纖溶酶，降解已形成的纖維蛋白，確保血管的通暢活化的凝血因子的清除凝血中形成的凝血酶85%-90%被纖維蛋白吸附，即有利于加速局部凝血反應(yīng)，也防止了凝血酶向其他部位擴散進(jìn)入循環(huán)的多種活化凝血因子：被血液稀釋被抗凝物質(zhì)滅活被單核巨噬細(xì)胞吞噬正常凝血機制內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2023;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2023;26:41-48凝血共同途徑VIIa組織因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa血小板激活凝血酶在凝血機制中起著關(guān)鍵作用三大生理性抗凝系統(tǒng)抗凝血酶(AT)主要克制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，對FⅦa和FⅫa的克制作用較弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明顯增強。蛋白C系統(tǒng)主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶調(diào)整蛋白(TM)構(gòu)成。凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞上的TM結(jié)合后激活PC，APC滅活兩個凝血輔因子：FⅧa和FⅤa(為FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，從而克制FⅩ和FⅡ的活化。PS為APC的輔因子。組織因子途徑克制物(TFPI)與FⅩa形成1:1復(fù)合物，使其滅活。與FⅦa-TF結(jié)合，使TF失去促凝活性。凝血系統(tǒng)與天然抗凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑凝血共同途徑VIIa組織因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIaTFPI抗凝血酶PC系統(tǒng)天然抗凝物類似藥物及其作用靶點內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑凝血共同途徑VIIa組織因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa重組TFPI重組抗凝血酶重組活化PC老式與新的凝血藥物及其作用靶點內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子XaIXaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa抗凝血酶肝素類華法林*抗凝血酶磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群阿加曲班水蛭素各不同年代抗凝藥進(jìn)入臨床應(yīng)用ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa(1:1ratio)一般肝素1930sⅩa

靜脈間接Ⅹa克制劑2023Ⅱa口服直接凝血酶抑制劑2023ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa(Ⅹa>Ⅱa)低分子肝素1980sⅡ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ

(ProteinC,S)華法林Ⅹa口服直接Ⅹa克制劑2023Ⅱa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s1940s華法林抗凝機制維生素

KⅦIXⅩⅡ華法林拮抗維生素

K肝臟合成未活化的凝血因子華法林經(jīng)過克制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，達(dá)成抗凝目的華法林并非臨床的最佳選擇肝素類藥物經(jīng)過抗凝血酶間接發(fā)揮抗凝效果外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性凝血途徑XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素低分子肝素組織因子抗凝血酶磺達(dá)肝癸鈉抗凝血酶肝素類抗凝藥的抗凝機制一般肝素平均分子量15000d有相同的抗Ⅹa與抗Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Ⅹa不小于抗Ⅱa活性(抗Ⅹa：抗Ⅱa=2-4:1)戊糖(磺達(dá)肝癸鈉)分子量1728d

只有抗Ⅹa活性肝素類藥物并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物的特點口服作用點單一療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服老式抗凝藥物的諸多不足…內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子XaIXaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa因子Xa與因子IIa是凝血途徑中的關(guān)鍵原因成為最受溺愛的抗凝藥物靶點新型抗凝藥物的研發(fā)傾向于克制凝血瀑布中起關(guān)鍵或限速作用的單一凝血因子，如Ⅹa和Ⅱa。利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群因子Ⅹa克制劑與因子Ⅱa克制劑，孰優(yōu)孰劣？McCart.AnnPharmacotherap2023;36:1042–57Esmon,ISTH2023Iekoetal.JThrombHaemost2023;2:612從機制上看，因子Xa克制劑和因子IIa克制劑各有千秋，難分伯仲，應(yīng)更關(guān)注臨床療效與安全性。因子Ⅹa因子Ⅱa上游下游作用單一，限制因子Ⅱa的生成除了具有促凝作用，還有抗凝、致炎、血小板激活等作用高效徹底因子Ⅹa克制劑與因子Ⅱa克制劑

藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶點Ⅱa因子Xa因子Xa因子Xa

因子前體藥物是否否否生物利用度6.5%80%60%50%給藥劑量b.i.d.o.d.b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h9-11h腎排泄80%33%(66%)25%35%監(jiān)測否否否否相互作用P-gp3A4/P-gp3A43A4/P-gp起效時間0.5-2h2-4h1-4h1-4h抗凝藥物小結(jié)藥物名稱給藥途徑作用靶點傳統(tǒng)抗凝藥華法林口服Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa普通肝素靜脈或皮下Ⅹa=Ⅱa低分子肝素靜脈或皮下Ⅹa>Ⅱa磺達(dá)肝素鈉靜脈或皮下Ⅹa新型抗凝藥利伐沙班阿哌沙班口服Ⅹa阿加曲班水蛭素靜脈Ⅱa達(dá)比加群口服Ⅱa單一靶點、直接起效、口服、無需監(jiān)測達(dá)比加群：全新的直接凝血酶克制劑達(dá)比加群為全新的直接凝血酶克制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用.這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝藥物，具有里程碑意義2023年2月28日取得中國SFDA同意直接IIa因子克制劑外源性凝血途徑ⅪaⅨaⅩaⅡa纖維蛋白原纖維蛋白ⅫaⅦa組織因子內(nèi)源性凝血途徑DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426達(dá)比加群Dabigatran達(dá)比加群的作用機制結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最終環(huán)節(jié)及血栓形成。能夠從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。達(dá)比加群藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)簡介達(dá)比加群口服給藥后的絕對生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，0.5至2.0小時達(dá)成峰濃度（Cmax）。進(jìn)食不會影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會使血藥濃度達(dá)峰時間延后2小時。Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時。在屢次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時，2－3天后達(dá)成穩(wěn)態(tài)。半衰期不依賴于給藥劑量。半衰期在腎功能不全時會出現(xiàn)延長。達(dá)比加群的分布容積為60-70L，后者超出了人體體液總量，提醒達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液排泄（85％），清除率為與腎小球濾過率相應(yīng)，約為100ml/min。糞便排泄占給藥劑量的6％。達(dá)比加群的適應(yīng)癥2023年3月在歐洲獲批首個適應(yīng)癥：成人擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的靜脈血栓栓塞事件的一級預(yù)防。2023年10月在美國和加拿大獲批預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞(SPAF)的適應(yīng)癥。2023年8月，SPAF適應(yīng)癥在歐洲取得同意。2023年2月28日，SPAF適應(yīng)癥在中國取得同意。目前已經(jīng)有>100個國家同意了SPAF的適應(yīng)癥。中國獲批的適應(yīng)癥預(yù)防存在如下一種或多種危險原因的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞左心室射血分?jǐn)?shù)<40%伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級≥2級年齡≥75歲年齡≥65歲，且伴有如下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓禁忌癥已知對活性成份或本品任一輔料過敏者重度腎功能不全（CrCl<30ml/min）患者臨床上明顯的活動性出血有大出血明顯風(fēng)險的病變或情況聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物有預(yù)期會影響存活時間的肝功能不全或肝病聯(lián)合使用全身性酮康唑、環(huán)孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆機械人工瓣膜可能增長出血風(fēng)險的原因年齡≥75歲中度腎功能不全（30～50ml/minCrCL）聯(lián)合使用強效P-糖蛋白抑制劑，如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等低體重（<50kg）聯(lián)合使用可能增加出血風(fēng)險的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體消炎藥（NSAIDs）、SSRIs或SNRIs以及其他可能減弱止血功能的藥物有特殊出血風(fēng)險的疾病/操作，如先天性或獲得性凝血功能異常、血小板減少或功能性血小板缺陷、近期活檢或大創(chuàng)傷、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、食管炎、胃炎或胃食管反流等抗凝活性的監(jiān)測單劑口服給藥后，達(dá)比加群的Cmax和AUC與達(dá)比加群酯的劑量呈正百分比升高，具有線性藥代動力學(xué)特征，且具有較強的可反復(fù)性。且極少發(fā)生藥物、食物相互作用，所以不需要常規(guī)監(jiān)測抗凝活性。