免疫學原理：免疫一

1.免疫學概述免疫學定義和免疫系統(tǒng)的功能。免疫學（immunology）:免疫學是分辯自身和非己，并清除非己成分的學科。功能：1）免疫防御：主要指抗感染，防御病原微生物及其毒性產(chǎn)物的侵襲。2）免疫監(jiān)視：主要針對體內(nèi)出現(xiàn)非已成分，包括腫瘤和衰老凋亡的細胞。3）維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：機體對自身應答的耐受和調(diào)節(jié)。固有免疫和適應性免疫的組成成分、作用特點和相互聯(lián)系。固有免疫：也稱先天性免疫或非特異性免疫，由固有免疫細胞介導，如單核-巨噬細胞等，可通過細胞表面PRR識別病原微生物表達的稱為PAMP的結構。固有免疫細胞活化后吞噬、殺滅病原體，不經(jīng)歷克隆擴增。特點：先天具有，無免疫記憶，無特異性。適應性免疫：也稱獲得性免疫或特異性免疫。由T、B淋巴細胞介導，通過其表面的抗原受體特異性識別抗原后，T、B淋巴細胞活化、增殖并發(fā)揮免疫效應、清除抗原；須經(jīng)歷克隆擴增。特點：后天獲得，有特異性、耐受性和免疫記憶性。相互聯(lián)系：二者是免疫系統(tǒng)不可分割的兩個方面。沒有固有免疫和分子的介入，就不會出現(xiàn)有效的特異性免疫應答。參與固有免疫和適應性免疫的細胞和分子在結構和功能上有關聯(lián)性和相似性。固有免疫中的細胞和分子參與適應性免疫應答。適應性應答特點、類型和應答時相。特點：特異性、多樣性、記憶性。（受體結構的多樣性，抗原識別的特異性，免疫應答的記憶性）類型：分體液免疫和細胞免疫、初次應答和二次應答、主動免疫和被動免疫。應答時相：分識別相、激活相、效應相?？寺∵x擇學說和獨特型網(wǎng)絡學說。（PaulEhrlich在有關抗體產(chǎn)生的“側鏈理論”提出，抗體形成細胞可表達結構各異的多種受體，一旦抗原出現(xiàn)，結構與之互補的受體分子可與該抗原結合，而使相應細胞產(chǎn)生大量分泌同樣類型的抗體分子，MacFarlaneBurnet繼承了Ehrlich的抗原選擇理論,但把被選擇的受體分子改為表達不同受體的淋巴細胞克隆。）抗原從一群帶有不同BCR的B細胞中選擇出帶有特定受體的B細胞，通過克隆擴增，出現(xiàn)一群BCR受體結構均一的B淋巴細胞群，分泌的抗體能與原有關抗原發(fā)生特異性結合?？乖x擇的是淋巴細胞克隆。獨特型網(wǎng)絡學說：NielsJerned（在側鏈理論及克隆選擇學說的基礎上，設想并確認了淋巴細胞抗原受體間可因抗獨特型抗體的出現(xiàn)而啟動負向調(diào)節(jié)，更）提出了機體內(nèi)預存著一個現(xiàn)成的相互制約的獨特型網(wǎng)絡。他認為各種顯示受體特異性的淋巴細胞克隆，就是由數(shù)量極大的“感知原件”組成的一種洞察抗原刺激并具有引發(fā)特異性應答潛在能力的網(wǎng)絡，這一網(wǎng)絡可誘導產(chǎn)生抗原特異性克隆擴增（正向調(diào)節(jié)），也可誘導抗獨特型抗體抑制抗原特異性克隆擴增（負向調(diào)節(jié)）。2、3.免疫細胞T細胞的分化成熟過程；T細胞的陽性選擇和陰性選擇及生物學意義。陽性選擇：雙陽性T細胞（CD4+CD8+T，DP-T）在胸腺皮質、髓質交界處與胸腺基質細胞、DC、Mф等細胞表面的MHCI類、II類分子及其他因子相互作用，其TCR能識別I類、II類分子，并能以低親和力與之結合的T細胞克隆被選擇出來，分化為單陽性T細胞（SP-T）。在這一陽性選擇的過程中，DP-T如與I類分子作用，其CD4分子表達下調(diào)和抑制，而CD8分子表達上調(diào)，分化為單陽性CD8T細胞；如與II類分子作用，其CD8分子表達下調(diào)和抑制，而CD4分子的表達上調(diào)，分化為單陽性CD4T細胞；而那些不能識別MHC分子的T細胞或與MHC分子具有高親和力的T細胞，則發(fā)生細胞凋亡而被克隆清除。陽性選擇的生物學意義：賦予成熟的T細胞具有識別、結合MHC的能力，使T細胞在識別抗原時顯示MHC抑制性。陰性選擇：（經(jīng)過陽性選擇的SP-T細胞，既包括識別異己抗原的特異克隆，也包括自身反應性克隆，）凡能以其TCR識別胸腺基質細胞表面MHC分子-自身抗原肽復合物并顯示高親和力的T細胞克隆，因凋亡而導致克隆清除，只有那些與自身抗原呈現(xiàn)低或中等親和力結合，以及那些不能識別自身抗原肽的T細胞克隆才能被留下，進一步分化為成熟的T細胞，此即陰性選擇。陰性選擇的生物學意義：使自身反應性T細胞克隆被清除—中樞耐受。淋巴細胞抗原受體基因重排和多樣性產(chǎn)生機制。多個胚系基因片段的組合多樣性VJ和VDJ連接多樣性P/N區(qū)核苷酸插入連接機動性αβ鏈的組合多樣性。T細胞亞群生物學特征。αβT細胞：是體內(nèi)最主要的T細胞群，占外周血T細胞總數(shù)的90-95%，（表達多樣性極為豐富的受體庫，識別MHC分子提呈的抗原肽，屬MHC約束性T細胞），主要功能是介導細胞免疫、輔助體液免疫和參與免疫調(diào)節(jié)。（外周血中成熟的αβT細胞）分CD4陽性和CD8陽性兩大亞群，其中CD4T細胞識別MHCII類分子提呈的抗原肽，受MHCII類分子的約束；CD8T細胞識別MHCI類分子提呈的抗原肽，受MHCI類分子的約束。Th1、Th2和Th17細胞：為效應性CD4T細胞亞群，Th1細胞主要分泌IL-2和IFN-γ，介導細胞免疫；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13，介導體液免疫。Th17細胞產(chǎn)生IL-17和IL-22，介導炎癥反應。Tfh細胞：為濾泡輔助性T細胞（CD4Tfh），表在轉錄因子Bcl-2，分泌IL-21及其他細胞因子，參與對生發(fā)中心B細胞的激活，啟動生發(fā)中心反應。CTL和Tc1/Tc2細胞，CTL是免疫應答的主要效應細胞，可特異性殺傷靶細胞，在腫瘤免疫和抗病毒免疫中發(fā)揮重要作用。Tc1和Tc2為CD8T細胞亞群，產(chǎn)生GM-CSF和TNF等，據(jù)稱在瘤型麻風的產(chǎn)生和發(fā)展中十分活躍。B細胞的分化成熟過程；B細胞的陽性選擇及生物學意義。B細胞分化成熟過程為前B細胞-未成熟B細胞-成熟B細胞。其中經(jīng)歷了免疫球蛋白、基因重排、基因活化、轉錄表達等過程，最終出現(xiàn)特有的表面標志即BCR。B細胞先在骨髓中進行陰性選擇，成熟后在外周進行陽性選擇，在外周免疫器官的生發(fā)中心，在抗原刺激下，Ig基因發(fā)生體細胞高頻突變，再加上抗原的選擇，保留表達高親和力BCR的細胞克隆，此現(xiàn)象稱為親和力成熟，亦稱B細胞的陽性選擇。B細胞陽性選擇的生物學意義在于形成多樣性極為豐富的淋巴細胞受體庫。B細胞功能性亞群的特性。B細胞-B1細胞B2細胞-濾泡性B細胞（Lo-B）邊緣區(qū)B細胞（Mz-B）B1細胞：CD5+B細胞，識別非蛋白質抗原，如脂多糖?？芍苯咏閷I抗原（T細胞非依賴性抗原）的免疫應答而產(chǎn)生抗體，無需Th細胞的輔助。一般不發(fā)生體細胞突變，無親和力成熟，產(chǎn)生低親和力的IgM抗體，不產(chǎn)生免疫記憶細胞。B2細胞：CD5-B細胞，主要識別蛋白質抗原。需Th細胞的輔助才能完全激活并介導對TD抗原（T細胞依賴抗原）的免疫應答，產(chǎn)生特異性抗體，可發(fā)生體細胞突變，可通過親和力成熟產(chǎn)生高親和力抗體，可分化成記憶細胞。邊緣區(qū)B細胞，見下題。B1細胞和邊緣區(qū)B細胞的特性和功能。B1細胞來自胚胎或出生后早期前體細胞，主要在胎肝的網(wǎng)膜中發(fā)育，在胚胎晚期及出生后主要分布于脾臟，成年以后定位于胸膜腔、腹膜腔、腸系膜、大網(wǎng)膜、扁桃體和脾臟邊緣帶等處識別非蛋白質抗原如脂多糖，可直接介導對TI抗原的的免疫應答而產(chǎn)生抗體，無需Th細胞輔助，不發(fā)生體細胞突變，無親和力成熟，不產(chǎn)生記性性細胞。Mz-B細胞是脾臟邊緣區(qū)主要的淋巴細胞群，在TI-2抗原的刺激下大量產(chǎn)生低親和力IgM,構筑機體抗感染的第一道防線，捕獲和濃縮抗原，并通過產(chǎn)生細胞因子，影響T細胞和DC的功能。巨噬細胞的生物學特征和功能。單核/巨噬細胞來源于CD34+HSC，并與中性粒細胞等緣自共同的髓樣前體細胞。Mф表達多種模式識別受體（PRR），包括甘露糖受體（MR）、清道夫受體（SR）、Toll樣受體（TLR）磷脂酰絲氨酸受體（PSR）等，配體是一類或一群特定的病原微生物（及其產(chǎn)物）共有的某些高度保守的分子結構，包括脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等，稱為病原體相關分子模式（PAMP）。相應的PRR和PAMP結合后，能夠介導快速的免疫生物學反應功能：1)對病原微生物的吞噬和消化2)介導和促進炎癥反應3)加工和提呈抗原，參與調(diào)控適應性免疫應答4)殺傷和清除胞內(nèi)病原菌5)參與腫瘤免疫樹突狀細胞的分布、分類和免疫學功能。DC起源于骨髓CD34+HSC，正常情況下少量但廣泛分布于腦以外的全身多種臟器，主要分兩大類，一類從骨髓中共同髓樣前體細胞（CMP）分化而來，稱為髓樣DC（MDC），即傳統(tǒng)DC（cDC），另一類從共同淋巴樣前體細胞（CLP）分化而來，稱為淋巴樣DC（LDC），或漿細胞樣DC（pDC）。根據(jù)所處的組織部位或分化程度不同，分為不同的類型，如皮膚和胃腸上皮組織中的朗格漢期細胞（LC），心、肺、肝、腎等器官結締組織中的DC稱為間質樹突狀細胞，定位于T細胞區(qū)和胸腺髓質區(qū)的DC稱為并指樹突狀細胞，分布于淋巴管淋巴液中的DC稱為隱蔽細胞。功能：參與抗原提呈，誘導免疫耐受，誘導T細胞極化，參與調(diào)節(jié)B細胞功能，參與固有免疫應答。NK細胞的抑制性受體（KIR）：結構、配體、功能。KIR（殺傷細胞免疫球蛋白受體），屬免疫球蛋白超家族成員，為I型跨膜蛋白，胞外區(qū)分別有2個或3個Ig樣結構域，稱為KIR2D和KIR3D，兩種分子胞內(nèi)段因含有ITIM而顯得較長并展示抑制活性，分別稱為KIR2DL和KIR3DL，其配體為HLA-C分子。主要功能是抑制NK細胞功能，避免NK細胞對正常細胞的攻擊，即發(fā)揮“喪失自我”模式。NK細胞的識別模式和生物學功能。1）“喪失自我”識別模式：NK細胞主要搜尋和攻擊缺乏“自我”的細胞。自我指與NK細胞宿主同源泉的MHCI類分子。健康下狀態(tài)下，NK細胞表面抑制性受體與同一個體正常細胞表達的MHCI類分子結合后傳導抑制性信號，從而抑制NK細胞功能，避免了NK細胞對正常細胞的攻擊。病理條件下，如被病毒感染的細胞和腫瘤細胞，MHCI類分子表達下調(diào)或表達異常，抑制性受體不能結合這些細胞表面表達的I類分子，無法轉導負性調(diào)節(jié)信號，NK細胞遂接受活化信號而被激活，繼而對靶細胞行使殺傷效應。此即“喪失自我”模式。2）“誘導自我”識別模式：過度表達的配體能夠發(fā)揮以上作用，取決于NK細胞活化性受體的一些特性。在應急壓力誘導下表達的多種分子，誘導NK細胞活化而發(fā)揮殺傷功能。NK細胞的功能：殺傷病毒感染的細胞、胞內(nèi)寄生菌和真菌、殺傷腫瘤細胞，免疫調(diào)節(jié)功能。1)“喪失自我”識別模式：1986年Karre等人首次提出“喪失自我”（missingself）模式，認為NK細胞主要搜尋和攻擊缺乏“自我”的細胞。自我主要指與NK細胞宿主同源的MHCI類分子。2)“誘導自我”識別模式：過度表達的配體能夠發(fā)揮以上作用，取決于NK細胞活化性受體的一些特性?！罢T導自我”（inducedself）模式，NK細胞與T、B細胞識別的區(qū)別在于，T、B細胞識別的是特定的抗原表位，而NK細胞識別的是應急壓力誘導（stressinducible)下（如病毒感染、惡性轉化、化學刺激和炎性反應等）表達的多種分子。多數(shù)情況下“喪失自我”和“誘導自我”識別模式會同時發(fā)生，使得NK細胞能最大程度上區(qū)分正常細胞和異常靶細胞，并對后者實施殺傷。NK細胞的功能：1.NK細胞殺傷細胞2.NK細胞的免疫調(diào)節(jié)4.免疫原與免疫球蛋白抗原表位的概念以及決定免疫原性的因素?？乖砦唬河址Q抗原決定簇，是與T、B細胞抗原受體（TCR、BCR）及抗體特異性結合的基本結構單位。決定免疫原性的因素有：抗原分子的理化性質，如異物性、化學性質、分子量大小、結構的復雜性、分子構象、易接近性和物理狀態(tài)。機體的生物學特性，如遺傳因素，年齡、性別與健康狀態(tài)?？乖M入機體的方式和頻率。免疫球蛋白結構和功能。天然免疫球蛋白的基本結構是一“Y”型的四肽鏈，由兩條完全相同的重鏈（H）和兩條完全相同的輕鏈（L）組成，重鏈和重鏈之間，重鏈和輕鏈之間以二硫鍵相連，組裝在一個輕-重鏈配對的對稱分子。功能：1）特異性結合抗原。2）激活補體作用。3）調(diào)理作用。4）介導ADCC。5）介導超敏反應。6）免疫調(diào)節(jié)作用。人工抗體制備、種類和應用價值。人工制備抗體是獲得大量抗體的重要途徑，有多克隆抗體、單克隆抗體、基因工程抗體、嵌合抗體和改型抗體、抗體片段及其衍生形式。具有單一抗原表位結合能力的單克隆抗體的研制和相應基因工程抗體技術的發(fā)展是免疫學領域中的創(chuàng)舉，具有重要的基礎和應用意義。5.主要組織相容性復合體經(jīng)典HLAⅠ類分子和HLAⅡ類分子結構、分布。MHC（HLA）分子的生物學功能。HLA與臨床醫(yī)學。HLA分子為跨膜糖蛋白。經(jīng)典HLAI類分子結構是由重鏈（α鏈）和輕鏈（β鏈）經(jīng)非共價鍵連接成的異二聚體，屬免疫球蛋白超家屬。分布在幾乎所有有核細胞表面，主要功能是向CD8T細胞提呈內(nèi)源性抗原肽。HLAII類分子由A基因編碼的α鏈和B基因編碼的β鏈組成，主要分布在專職APC及激活的T細胞表面，功能是提呈外源性抗原肽，激活CD4T細胞。（HLA分子對抗原肽的結合既有特異性也有混雜性。）HLA分子的功能：1作為抗原肽受體結合和提呈抗原2參與免疫調(diào)節(jié)3參與T細胞發(fā)育4參與黏膜免疫5其他非免疫學功能1）HFE基因與遺傳性血色素沉著癥2)MHC和配偶選擇。HLA與臨床疾病關系:與HLAI類抗原關聯(lián)的疾?。貉尻幮约怪P節(jié)?。⊿pA）(強直性脊柱炎、Reiter綜合征、反應性關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎及未分化脊椎關節(jié)病)Abacavir藥物過敏癥、Birdshot視網(wǎng)膜病。與HLAII類抗原關聯(lián)的疾?。喊l(fā)作性睡眠、胰島素依賴型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、乳糜瀉、多發(fā)性硬化癥。HLA分型為器官移植前的供受對選擇提供有效的手段。HLA和幾乎所有免疫相關性疾病的發(fā)生有不同程度的關聯(lián)，特別是自身免疫性疾?。ㄈ?型糖尿病，，類風濕性關節(jié)炎，強直性脊柱炎，乳糜瀉等），腫瘤及感染性疾?。ńY核，麻風）。6.細胞因子細胞因子概念、分類；細胞因子共同特點和受體家族。概念：細胞因子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和角朊細胞等所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質，為生物信息分子，具有免疫應答、促進造血以及刺激細胞分化、增殖和活化的功能。分類：白細胞介素、干擾素、腫瘤壞子因子、生長因子、集落刺激因子、趨化性細胞因子。共同特點：具有旁分泌/自分泌性、多源與同源性、高效性、豐余性、多效性、協(xié)同性、拮擠性、網(wǎng)絡性等共同特性。細胞因子受體家族包括：干擾素受體超家族、免疫球蛋白超家族、細胞因子受體超家族、腫瘤壞子因子受體超家族、趨化因子受體超家族。細胞因子的受體介導的信號轉導途徑。四類細胞因子的主要生物學功能。造血因子家族、干擾素家族、趨化因子家族和腫瘤壞死因子家族這四類細胞因子功能上分別參與固有免疫（涉及抗病毒因子、炎性因子和調(diào)節(jié)因子）、適應性免疫和造血細胞的生長分化。趨化因子作為一種小分子質量的細胞因子，在炎癥反應中發(fā)揮重要作用。趨化因子和其受體的概念和分類。趨化因子是一組小分子質量（8-11kDa）蛋白，屬細胞因子家族中惟一作用于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。它們直接參與白細胞特別是吞噬細胞和淋巴細胞的游走和活化，激活炎癥反應并在其中起核心作用。根據(jù)趨化因子結構，分為CXC型（α趨化因子）CC型（β趨化因子）C型（γ趨化因子）CX3C型（δ趨化因子）。趨化因子受體屬7次跨膜受體家族（STSR-F），含有7個跨膜片段，相互由長短不一的肽鏈環(huán)接，組成由氨基端在外羧基端在內(nèi)的迂回狀表面受體。分CXR趨化因子受體、CCR趨化因子受體，XCR趨化因子受體、CX3CR趨化因子受體。7.白細胞分化抗原和黏附分子分化抗原、黏附分子概念、分類。白細胞分化抗原為造血干細胞在發(fā)育成熟為不同譜系、分化的不同階段及細胞活化過程中出現(xiàn)或消失的細胞表面分子。胞外區(qū)結構分為：免疫球蛋白超家族、細胞因子受體家族、C型凝集素超家族、整合素家族、腫瘤壞子因子家族、腫瘤壞死因子受體家族、表皮生長因子受體超家族、富含亮氨酸重復序列?？缒^(qū)結構分：I次跨膜、2次跨膜分子、3次跨膜分子、4次跨膜分子、5次跨膜分子、7次跨膜分子、GPI連接膜分子。胞質區(qū)結構分：蛋白酪氨酸激酶結構域（PTK）、蛋白酪氨酸磷酸酶結構域（PTP）、死亡結構域（DD）、ITAM/ITIM。黏附分子是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸和結合分子的統(tǒng)稱。分類：整合素家族、免疫球蛋白超家族、選擇素家族，粘蛋白樣家族、鈣離子依賴的粘附素家族。主要分化抗原結構和免疫功能。與T細胞識別、粘附、活化有關的CD分子有：CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD40L、CD28、CTLA-4。與B細胞識別、粘附、活化有關的CD分子有：Igα/Igβ、CD19、CD21、CD81、CD40、CD22、B7-1和B7-2。免疫球蛋白Fc段受體。FcγRI、FcγRII、FcγRIII、FcαR、、FcαRI、FcεRI、FcεRII。黏附分子在炎癥過程和淋巴細胞歸巢中的作用。炎癥過程的一個重要特征就是白細胞通過黏附和穿越血管內(nèi)皮細胞，向炎癥部位滲出。其分子基礎是白細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附分子的相互作用。不同白細胞的滲出過程或滲出過程的不同階段所涉及的黏附分子不盡相同。淋巴細胞歸巢的分子基礎是淋巴細胞與各組織、器官血管內(nèi)皮細胞黏附分子的相互作用。通常將淋巴細胞所表達的黏附分子稱為淋巴細胞歸巢受體（LHR）。而將其對應的血管內(nèi)皮細胞的黏附分子稱為地址素。參與不同群亞群淋巴細胞歸巢過程式的黏附分子其表達動態(tài)有所不同，決定淋巴細胞歸巢的選擇性。炎癥過程中白細胞黏附與穿越血管內(nèi)皮的過程。8.固有免疫PAMP和DAMP概念和特性。PAMP：病原體相關分子模式，病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的，但可為許多相關微生物所共享，結構恒定且進化保守的分子結構。固有免疫識別的PAMP，往往是病原體賴以生存而變化較少的主要部分，對此，病原體很難產(chǎn)生突變而逃脫固有免疫的作用。主要包括兩類1）以糖類和脂類為主的細菌胞壁成分2）病毒產(chǎn)物及細菌胞核成分。PRR：模式識別受體，存在于固有免疫細胞表面的一類能夠直接識別結合病原微生物或宿主凋亡細胞表面的某些共有的特定分子結構的受體。具有四個特點：全部由胚系基因編碼、普遍表達、引起快速應答和能夠識別各種病原體。DAMP：損傷相關的分子模式，亦稱內(nèi)源性警報素。這是一類主要由體內(nèi)受損細胞和死亡細胞產(chǎn)生和釋放出來的內(nèi)源性分子，屬于內(nèi)源性佐劑物質。如高速泳動族框蛋白1（HMGB1）