h1受體抗劑的藥動(dòng)學(xué)研究

h1受體抗劑的藥動(dòng)學(xué)研究

p1受體抗劑（抗組胺藥物）是季節(jié)性和永久性過(guò)敏炎癥的主要治療藥物。這些藥物還可以用于治療結(jié)膜、遺傳敏感性胃炎、流行性感冒、哮喘和其他過(guò)敏疾病?？菇M胺藥是在20世紀(jì)30年代發(fā)展起來(lái)的。已發(fā)現(xiàn)的組胺受體有3種,分別為H1、H2、H3受體。其中H1受體拮抗劑主要用于過(guò)敏性癥狀;H2受體拮抗劑則用于抑制胃液分泌過(guò)多;H3受體發(fā)現(xiàn)較晚,其拮抗劑主要是抑制交感神經(jīng)傳導(dǎo)和抑制大腦血管的擴(kuò)張,其臨床重要性正在研究中。我們討論了H1受體拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),尤其是第2代、第3代口服抗組胺藥,供臨床用藥參考。1血腦屏障型抗藥物系統(tǒng)cypose抗組胺藥可能是通過(guò)與H1受體相結(jié)合而產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)、可逆的組胺抑制作用,其活性與在受體部位的濃度有關(guān),也與受體結(jié)合部位游離藥物分子的血漿濃度有關(guān),由于其代謝和清除較快,必須多次給藥。第1代抗組胺藥口服易吸收,在2~3h內(nèi)到達(dá)血漿峰濃度,0.5h內(nèi)顯效,作用時(shí)間較短,分布容積大,清除速率慢,易被肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)所代謝,其代謝產(chǎn)物沒(méi)有活性,通常24h內(nèi)從尿排泄完。第1代抗組胺藥中常用的有氯苯那敏(chlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhydramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、異丙嗪(promethazine)等,是親脂性的小分子化合物,易透過(guò)血腦屏障,從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制和激動(dòng)作用,表現(xiàn)為幻覺(jué)、嗜睡、警覺(jué)性下降或者煩躁不安、緊張和失眠等,這是第1代抗組胺藥共有的不良反應(yīng)。其理化性質(zhì)也決定了它們易于透過(guò)胎盤(pán)屏障,具有潛在的致畸胎作用,哺乳期婦女應(yīng)禁用。另外,其抗膽堿作用還可能導(dǎo)致黏膜干燥、瞳孔散大,所以駕駛員、高空作業(yè)者、機(jī)械操作者等應(yīng)禁用或慎用,青光眼患者慎用,賽庚啶青光眼患者禁用。2第二代抗組胺藥第2代抗組胺藥藥效與第1代抗組胺藥相近或強(qiáng)于第1代,易服用,無(wú)抗膽堿能、抗腎上腺素的作用,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響。2.1體內(nèi)羧酸代謝產(chǎn)物特非那定是最早用于臨床的第2代抗組胺藥,其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于第1代抗組胺藥,無(wú)嗜睡和抗膽堿能不良反應(yīng),對(duì)過(guò)敏性鼻炎的治療很有效。口服治療量后1~2h顯效,3~4h作用最強(qiáng),可持續(xù)作用12h以上。口服約70%被吸收,口服60mg,1.5h后在血中可檢測(cè)到,其tmax為2h。t1/2α為3.4h,t1/2β為20h。在體內(nèi)97%與蛋白結(jié)合。代謝產(chǎn)物約60%由糞便排泄,約40%由尿排泄。與果汁同用,吸收率增加,吸收后可被肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A代謝。代謝產(chǎn)物之一特非那定羧酸鹽有活性,另一代謝產(chǎn)物是無(wú)活性的烷化物。哺乳期婦女乳汁中特非那定含量很低,對(duì)嬰兒影響不大。體外研究結(jié)果顯示,大約97%的特非那定和70%的羧酸鹽代謝物與血漿蛋白結(jié)合。因本藥的首關(guān)效應(yīng)較明顯,所以血漿濃度很低,甚至無(wú)。有報(bào)道,通過(guò)檢測(cè)其羧酸代謝物的AUC發(fā)現(xiàn),服用特非那定的同時(shí)服用果汁可增加其生物利用度。老年人肝功能不全和對(duì)果汁消化不良者對(duì)特非那定的總清除率會(huì)降低。但由于其心血管不良反應(yīng)較強(qiáng),現(xiàn)已被取締。2.2阿司咪唑的安全性本藥是第2個(gè)第2代抗組胺藥,可選擇性地阻斷H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用。本藥起效慢且作用持久。口服可迅速吸收,同周后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,其活性代謝物去甲基阿司咪唑需4wk才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,代謝產(chǎn)物的t1/2β長(zhǎng)達(dá)10.8d。食物可使藥物吸收度降低60%。阿司咪唑可進(jìn)入各種組織,體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率為97%,本藥不易透過(guò)血腦屏障,可被肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝系統(tǒng)代謝,導(dǎo)致血藥濃度降低。其羥基代謝物與阿司咪唑是等效的或者更有效。阿司咪唑及其代謝產(chǎn)物由糞便排泄。阿司咪唑的t1/2β期是1~2.5d,原藥與代謝物的結(jié)合清除率卻較長(zhǎng),所以至少應(yīng)服用1mo才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在臨床研究中,阿司咪唑可緩解很多不同的癥狀,如過(guò)敏性鼻炎、枯草熱和哮喘等。但由于起效慢,患者順應(yīng)性降低或過(guò)量服藥,會(huì)引起很難控制的嚴(yán)重不良反應(yīng)。妊娠期婦女的用藥情況缺乏大量臨床研究,但孕婦應(yīng)禁用阿司咪唑。阿司咪唑與有心血管不良反應(yīng)的藥物存在相互作用,肝功能損害和心臟QT間期延長(zhǎng)綜合征的患者,以及與酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制劑等藥物有協(xié)同作用的患者應(yīng)禁用阿司咪唑。鑒于服用阿司咪唑可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng),專(zhuān)家建議患者一定要在醫(yī)師指導(dǎo)下使用該藥,醫(yī)師也應(yīng)權(quán)衡利弊后用藥,并密切觀察患者用藥后的反應(yīng),發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)采取措施。2.3氯雷他定的代謝意義與特非那定和阿司咪唑不同,氯雷他定無(wú)心電圖QT間期尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速心律不齊的影響。藥動(dòng)學(xué)研究證明,單次或多次口服給藥可迅速吸收,主要被肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A系統(tǒng)所代謝,代謝物有活性。首次口服的達(dá)峰時(shí)間為1.6h,多次口服的達(dá)峰時(shí)間為1.4h,在治療濃度時(shí),氯雷他定和其代謝物的血漿蛋白結(jié)合率分別為97%和73%~77%。氯雷他定作用迅速,起效時(shí)間為2~4h,約80%被尿和糞便排泄,平均t1/2β為8.4h(其代謝物的t1/2β為28h),建議1d服藥1次,這樣可減少蓄積。氯雷他定有肝臟首關(guān)效應(yīng),有2種代謝途徑,主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝,其次是經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2D6代謝。如果CYP3A4被抑制(如酮康唑),氯雷他定主要通過(guò)第2條代謝途徑代謝。健康成人志愿者,合用酮康唑或者紅霉素會(huì)引起氯雷他定的血漿濃度升高。第2條代謝途徑的存在,使氯雷他定比特非那定安全性高,為腎和肝損害的患者提供了一條安全的代謝通道。氯雷他定的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)與年齡、食物、慢性腎損害和肝病有關(guān)。老年人中,原藥和代謝物的AUC和ρmax比年輕人約高50%,腎損害患者和慢性酒精肝患者的AUC和ρmax也有很大升高。氯雷他定是第2代抗組胺藥中第1個(gè)無(wú)鎮(zhèn)靜、無(wú)抗膽堿能和無(wú)心血管不良反應(yīng)的藥物。2.4西替利嗪的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)它是第1代抗組胺藥羥嗪的衍生物,不易透過(guò)血腦屏障,幾乎無(wú)CNS作用,代謝慢,作用時(shí)間長(zhǎng),1d只需服藥1次?？诜笪昭杆?同時(shí)進(jìn)食可使最大血藥濃度降低約27%,tmax延長(zhǎng)1.7h。與其他的抗組胺藥不同,西替利嗪無(wú)首關(guān)效應(yīng)。70%由尿排出,10%由糞便排出。它首先通過(guò)腎臟消除,t1/2β為8.3~9.4h,在5~60mg的劑量?jī)?nèi)其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)呈線性關(guān)系。在治療劑量時(shí),血漿蛋白結(jié)合率為93%。西替利嗪的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)也與年齡、腎損害和肝臟疾病有關(guān)。據(jù)報(bào)道單次口服10mg西替利嗪,老年患者的血漿t1/2延長(zhǎng)50%,清除率降低40%;血液透析患者和肝損害患者的t1/2延長(zhǎng)為原來(lái)的3倍,清除率降低為原來(lái)的70%。與酮康唑、阿奇霉素合用無(wú)心血管毒性,有一定的鎮(zhèn)靜作用,所以用藥受到一定的限制,與酮康唑、阿奇霉素、偽麻黃堿、安替比林等藥物無(wú)相互作用。3第三代抗組胺藥是第2代抗組胺藥的代謝物,具有對(duì)心臟傳導(dǎo)組織無(wú)影響等顯著優(yōu)點(diǎn)。3.1非索非那定的藥物相互作用非索非那定是特非那定的活性酸代謝物,一般認(rèn)為,非索非那定無(wú)心血管毒性,且療效比特非那定好。非索非那定劑量在120mg·d-1以?xún)?nèi)呈線性關(guān)系。與高脂食物同用,ρmax降低25%,AUC降低24%,t1/2β延長(zhǎng)為14.4h。藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)與年齡有關(guān)。約80%和11%的非索非那定分別由糞便和尿排泄,50%~70%與血漿蛋白結(jié)合。國(guó)內(nèi)外上市的非索非那定的規(guī)格有30、60和180mg3種,推薦劑量是60mg,bid。非索非那定與酮康唑或者紅霉素同時(shí)服用,對(duì)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),心電圖QT間期,或者其他不良反應(yīng)沒(méi)有顯著影響。目前還沒(méi)有研究非索非那定與其他口服吡咯類(lèi)抗真菌藥或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥的相互作用。加拿大一家公司指出非索非那定與某些堿(如氫氧化鋁或氫氧化鎂)有相互作用,服用氫氧化鋁和氫氧化鎂的混懸液20mL,15min后再服用120mg的非索非那定,其抗組胺生物效應(yīng)減弱。直到目前為止,關(guān)于非索非那定的藥物相互作用知道的還很少。對(duì)于服用非索非那定的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)控,并且慎用或禁用其他非常用藥。雖然非索非那定無(wú)心血管不良反應(yīng)和藥物相互作用,但患者應(yīng)按優(yōu)選劑量服用,并進(jìn)行監(jiān)測(cè),而不應(yīng)按特非那定的劑量服用。3.2血藥濃度和藥理性質(zhì)本藥是氯雷他定的主要活性代謝物——去乙氧羰基氯雷他定,可選擇性阻斷外周H1受體,易耐受,無(wú)心臟毒性,無(wú)嗜睡等CNS方面不良反應(yīng),藥效比氯雷他定更強(qiáng)。因此用量減少,不良反應(yīng)更輕微,更安全。地氯雷他定口服吸收良好,30min內(nèi)可從血漿中測(cè)得其血漿濃度,約3h后達(dá)血藥峰濃度。本藥的t1/2β約為27h,可每日給藥1次。地氯雷他定的蓄積程度與其t1/2及每日1次的服藥間隔一致,地氯雷他定的血藥濃度及AUC為5~20mg時(shí)與劑量成正比。地氯雷他定可與血漿蛋白中等程度結(jié)合(83%~87%)。每日1次口服5~20mg,連服14d,無(wú)臨床上的藥物蓄積現(xiàn)象產(chǎn)生。在一項(xiàng)單劑量服用7.5mg地氯雷他定的研究中,食物(高脂肪、高熱量早餐)對(duì)地氯雷他定的代謝沒(méi)有影響。地氯雷他定和酮康唑、紅霉素及阿奇霉素合用未見(jiàn)心血管方面的不良反應(yīng)。地氯雷他定與抗交感神經(jīng)藥或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用的藥合用會(huì)增強(qiáng)睡眠。與乙醇同時(shí)使用時(shí),不會(huì)增強(qiáng)乙醇對(duì)人行為能力的損害作用。3.3食物的達(dá)峰時(shí)間本藥是西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體,抗組胺活性明顯比消旋體提高,在臨床抗過(guò)敏性鼻炎方面優(yōu)于氯雷他定?？诜昭杆?達(dá)峰時(shí)間為0.7~1h,與食物同服可使本藥的達(dá)峰時(shí)間輕度延長(zhǎng),峰濃度降低約20%。1h起效,療效可持續(xù)24h。本藥的蛋白結(jié)合率為96%,平均表觀分布容積26.9L,在腦中的濃度低于血漿濃度的1/10。本藥不經(jīng)過(guò)肝臟代謝,t1/2β為7~8h,絕大多數(shù)以原形藥物經(jīng)腎臟排泄,尿中排泄量占85%,糞便中占13%。有關(guān)藥物相互作用方面的研究,目前沒(méi)有報(bào)道。4阿司咪唑的藥動(dòng)學(xué)第2代抗組胺藥與第1代抗組胺藥相比,具有鎮(zhèn)靜作用小,無(wú)抗膽堿能作用等優(yōu)點(diǎn),且其作用時(shí)間長(zhǎng),減少了服藥次數(shù),提高了患者的順應(yīng)性。目前,特非那定在臨床已經(jīng)禁用,只