循證醫(yī)學(xué)評價治療兒童腎病綜合征的有效性及安全性

循證醫(yī)學(xué)評價治療兒童腎病綜合征的有效性及安全性

腎衰竭綜合征（ius）是一種以大量蛋白質(zhì)、低蛋白血癥、高血壓和水腫為特征的疾病。該兒童的發(fā)病率為2.7/10萬，發(fā)病率為16/10萬。NS的三種主要病理類型為:微小病變型NS(MCNS)、局灶節(jié)段性腎小球腎炎(FSGS)和系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN),從臨床特征上難以區(qū)分,按病理分型治療具有一定的難度。循證醫(yī)學(xué)通過多中心嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究,為NS激素及免疫抑制劑的使用提供客觀可靠的依據(jù)。1強、硬的松的使用時間和復(fù)發(fā)危險性近年來研究方向主要集中在激素用藥的持續(xù)時間上。有19個隨機對照試驗研究激素用藥的持續(xù)時間與臨床療效的關(guān)系。6個試驗比較了在初發(fā)時使用強的松2個月和3個月或更長時間的療效,結(jié)果顯示,較長時間使用強的松能顯著降低NS緩解后的12～24個月間的復(fù)發(fā)危險性;強的松使用時間和復(fù)發(fā)危險性之間存在反向線性關(guān)系;快速復(fù)發(fā)患兒數(shù)量和平均每人每年的復(fù)發(fā)率都出現(xiàn)了顯著下降;醋惡唑龍(deflazacort)對頻復(fù)發(fā)患兒維持緩解期,比強的松作用更有效,兩者差異有顯著性,且持續(xù)用藥副作用并未見增加。激素敏感型腎病綜合征(steroidsensitivenephriticsyndrome,SSNS)患兒在初發(fā)時激素應(yīng)該至少治療3個月(總量在2922～4620mg/m2),一直用藥到7個月時,療效都有持續(xù)的增加。增加激素治療量并不降低停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險,但延長治療時間則能達到減少復(fù)發(fā)的效果,這一點已經(jīng)被證明。對初發(fā)者給予2個月的強的松治療后,復(fù)發(fā)的基準(zhǔn)危險率為60%者,再每天給藥維持4周,然后隔天給藥維持6個月能減少復(fù)發(fā)兒童人數(shù)達33%。醋惡唑龍用于治療頻復(fù)發(fā)患兒值得深入研究。2sdns的臨床研究共有20個隨機對照研究對923名兒童進行了臨床試驗,有意義的幾個結(jié)果如下:環(huán)磷酰胺(CTX)3個隨機對照研究在6～12個月能顯著減低復(fù)發(fā)的危險性,對照組為單獨用強的松;在單用CTX和苯丁酸氮芥的試驗組中,兩者在2年復(fù)發(fā)率上并無顯著差異;苯丁酸氮芥(1個隨機對照研究)和CTX(1個隨機對照研究)一樣有效,但是隨著CTX的停藥,其作用不能持續(xù)。8周療程內(nèi)運用CTX和持續(xù)運用環(huán)孢菌素A(CycA)能降低SSNS兒童復(fù)發(fā)的危險性;咪唑立賓(1個隨機對照研究)和硫唑嘌呤(2個隨機對照研究)在維持緩解期上并不比安慰劑或單用強的松有效。2.1CTX對于激素依賴型腎病綜合征(steroiddependentnephriticsyndrome,SDNS)和長期使用激素而帶來大量副作用者,盡管推薦口服CTX,但長期使用的副作用,如性腺的毒副作用等非常值得關(guān)注。因此,研究焦點轉(zhuǎn)為靜脈用藥代替口服用藥,期望達到同樣治療效果而副作用較小。Prasad等通過隨機對照實驗對比了口服和靜脈用CTX在治療SDNS患兒中的作用,顯示靜脈用CTX(每月用500mg/m2,共12個月)較口服用CTX2mg/(kg·d),共12周對SDNS患兒是一種有效且安全的療法。對于SDNS尤其是MCNS患兒,靜脈用CTX有效、安全、經(jīng)濟,它能維持更長的緩解期,保持更長時間的無蛋白尿,副作用相對更少。一項前瞻性研究表明,靜脈用CTX(每月用500mg/m2)并沒有成功達到完全緩解或維持緩解期,對繼發(fā)于IgM腎病的激素抵抗型腎病綜合征(steroidresistantnephriticsyndrome,SRNS)或MCNS,需要進一步的隨機對照試驗來驗證高劑量是否有效,但其病例數(shù)太少,且未做隨機對照。研究結(jié)果并不一致,還需要進一步的隨機對照臨床試驗。2.2CycA因其潛在的腎毒性,長期使用CycA一直有爭議。CycA對FSGS的治療效果得到肯定,但最近研究顯示CycA撤藥后復(fù)發(fā)率高。El-Husseini等治療了117名患兒,均給予CycA治療大于2年。結(jié)果顯示長期使用低劑量CycA治療有效,但撤藥后復(fù)發(fā)率高,且10%出現(xiàn)高血壓,6%出現(xiàn)腎功能不全(多數(shù)病理為FSGS)。Mahmoud等在用CycA治療106名患兒時,發(fā)現(xiàn)CycA治療特發(fā)性FSGS是有效的,但撤藥后復(fù)發(fā)率高,由藥物導(dǎo)致或者病程進展而致的腎功能障礙和高血壓是主要并發(fā)癥。如何保證療效又減少撤藥后復(fù)發(fā)率成為研究熱點。El-Husseini等認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用CycA和小劑量酮康唑(50mg/d)可顯著減少CycA的用量,且能顯著增加CycA的作用,更好地撤激素,減少腎損害的發(fā)生率,且耐受好,安全。小劑量使用酮康唑可能改善預(yù)后。在使用酮康唑后,所有病例均未見肝功能異常,原因可能為小劑量酮康唑的應(yīng)用減少CycA用量,進一步削弱了CycA的肝毒性。2.3霉酚酸酯霉酚酸酯(MMF)由于其顯著的療效,較少的副作用和腎功能保護作用而被廣泛關(guān)注。MMF良好的“節(jié)約類固醇”(steroid-sparing)作用有多個試驗證實,但對其能否減少復(fù)發(fā)各研究結(jié)果并不一致。Bagga等研究認(rèn)為MMF有顯著的“節(jié)約類固醇”和降低復(fù)發(fā)率的作用。Moudgil等在研究MMF治療頻復(fù)發(fā)的SDNS和/或SRNS時也認(rèn)同了MMF對維持緩解期和“節(jié)約類固醇”的作用,并認(rèn)為CycA雖有相同的作用,但副作用較強,尤其是腎毒性。但是,Mendiz等通過隊列研究MMF在激素或CycA依賴的NS的作用,認(rèn)為MMF在延長緩解期上與CycA一致,但同時也出現(xiàn)撤藥后復(fù)發(fā)率較高的問題。2.4長春新堿Kausman等報道,靜脈用長春新堿治療NS(每周用1～1.5mg/m2,4周后,每月用1～1.5mg/m2,共4個月)復(fù)發(fā)率有明顯下降,且大多數(shù)患兒副作用微弱。長春新堿有“節(jié)約類固醇和CycA”作用,在部分患兒中能維持較長緩解期,并口服藥依從性差的患兒尤其有價值。但病例數(shù)太少,且缺乏對照研究,尚需要進一步的隨機對照臨床試驗來證實。3其他3.1治療總復(fù)發(fā)率及藥物與ssns的關(guān)系A(chǔ)l-Saran等在一次設(shè)有對照的前瞻性研究中,針對左旋咪唑在頻復(fù)發(fā)/激素依賴型特發(fā)性腎病綜合征(INS)中的治療作用,分二組:治療組,隔天用左旋咪唑2.5mg/kg,共1年;對照組,用低劑量強的松龍<0.5mg/kg,共1年。1年后撤藥繼用二線藥治療,顯示左旋咪唑組平均復(fù)發(fā)率顯著小于對照組,平均累積激素用量在治療組也顯著減少,治療失敗率也降低。Donia等的前瞻性研究比較了左旋咪唑和靜脈用CTX的作用:將40名病理類型為MCNS的INS患兒隨機分為二組:左旋咪唑組,2.5mg/kg,隔天口服;另一組靜脈用CTX500mg/(m2·月),共用6個月,期間強的松龍逐漸撤藥。停藥后顯示6個月時兩者維持緩解期效果相似,隨著時間延長,左旋咪唑效果更好。兩藥的副作用都小,且耐受好。Davin等的研究顯示,在用于SSNS且有頻復(fù)發(fā)和SDNS的患兒用“節(jié)約類固醇”藥中,左旋咪唑的毒性最小,價格最便宜。三組臨床試驗顯示,在治療過程中左旋咪唑能減少復(fù)發(fā),但目前的資料還不能就“節(jié)約類固醇”作用、長期效果和安全性及其在不同SSNS亞群患者間差異而帶來的治療效果不同等作出評價。左旋咪唑在減少復(fù)發(fā)及在“節(jié)約類固醇”中起的強大作用令人欣慰,但是,尚需要一個充分強大、雙盲、安慰劑對照、隨機及多中心的臨床試驗來驗證。3.2減少尿蛋白和平均動脈血壓Kumar等研究認(rèn)為,雷米普利(ramipril)和維拉帕米(verapamil)都能減少SRINS患兒的蛋白尿,雷米普利減少蛋白尿的作用更好,效果更持久,并且平均動脈血壓控制得很好;在雷米普利出現(xiàn)副作用和/或加重慢性腎功能不全的情況下,維拉帕米可作為雷米普利的替代用藥。4未同時采用其他有機溶劑進行試驗,成分的改變及對安全性的基感染是NS患兒最常見的并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致復(fù)發(fā)和偶爾導(dǎo)致死亡的主要因素。在臨床實際操作中多采用預(yù)防性用藥來減少感染的危險性,但目前還不清楚這些措施是否科學(xué)合理,以及預(yù)防劑能否被推薦為常規(guī)用藥。我國開展了相關(guān)的隨機對照試驗,試驗包括308名NS患兒。所有試驗都為一種預(yù)防藥物療法加上基礎(chǔ)治療與單用基礎(chǔ)治療相比。共有三種預(yù)防藥物進行了試驗,即靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG,總劑量200mg/kg),胸腺肽(2～4歲5mg/d;4～7歲10mg/d;7～10歲20mg/d,將胸腺肽加入10%葡萄糖溶液50～100ml,每日1次,靜滴2周,后改為隔日肌注,第5周開始每周肌注1次,總療程2個月)或中藥調(diào)激寧沖劑(每袋含生藥15g,<5歲,1.5袋/次;5～9歲,2袋/次;>9歲,3袋/次,3次/d,開水沖服)。試驗顯示了IVIG在預(yù)防院內(nèi)的及不明原因感染的NS患兒效果顯