多巴胺受體激動劑的藥理作用

多巴胺受體激動劑的藥理作用

氨基酸（da）是合成磺胺類和脫甲基酪氨酸的前體材料。氨基受體激動劑是一種類似于氨基酸受體的藥物，可直接影響氨基受體。近年來隨著受體分子生物學(xué)的發(fā)展,人們成功的克隆了多巴胺受體,并將多巴胺受體分成了兩類五種亞型,它們各具有不同的功能藥理特征,為不同疾病的研究和治療提供了新的途徑。1第1代的受體激動劑d目前的多巴胺受體按照基因表受體結(jié)構(gòu)、效應(yīng)器和配體等分為D1~D5五個亞型。根據(jù)不同受體亞型與激動劑結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的差異,這些多巴胺受體亞型可分為兩類:D1類和D2類受體。D1類受體與Gs蛋白偶聯(lián),受到刺激后是腺苷酸環(huán)化酶活性升高。這類受體包括D1和D5兩種亞型,D2類受體與Gi蛋白偶聯(lián),受刺激后不改變腺苷酸環(huán)化酶的活性或使其活性降低,它包括D2、D3、D4三種亞型。多巴胺受體廣泛分布于全身,D1樣受體主要分布于腎臟,腎上腺心臟和腸系膜動脈等組織。激活D1樣受體可刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生產(chǎn)生cAMP擴張腎動脈、冠狀動脈和腸系膜動脈,調(diào)節(jié)腎小管細胞Na+-K+-ATP酶和Na+/H+交換子(Na+/H+exchanger)活性,促進鈉排泄,促進近球細胞分泌腎素,刺激腎上腺皮質(zhì)釋放腎上腺和去甲腎上腺素。此外心肌細胞和血液中的淋巴細胞也有D1樣受體分布,但其功能還不清楚,常用的D1樣的多巴胺受體激動劑有多巴胺、異波帕明等。D2樣受體主要分布于突觸前腎上腺素能神經(jīng)末肖和交感神經(jīng)節(jié),激活時可抑制去甲腎上腺素釋放,主要作用為D2樣的多巴胺受體激動劑,包括有溴麥角環(huán)肽(又名溴隱亭)、甲磺酸培高利特(又名硫丙麥角林)、卡麥角林、氫麥角堿、特麥角脲、美舒麥角、麥角氫、麥角乙脲。另一類為非麥角堿類D2受體激動劑,包括吡貝地爾、普拉克索、羅平尼洛、阿撲嗎啡、N-丙基去甲阿撲嗎啡等。2活性成分及其受體人體運動要由紋狀體-丘腦-皮質(zhì)的環(huán)路調(diào)整的,有兩條主要的通路,一條是直接通路,由紋狀體直接連接到蒼白球內(nèi)側(cè)核(Gpi)的神經(jīng)細胞主要有D1受體;第二條通路為間接通路,是由紋狀體經(jīng)蒼白球外側(cè)核(Gpe)和下丘腦核連接到Gpi,將紋狀體和Gpe連接起來的神經(jīng)細胞主要有D2受體,正常情況下多巴胺有增加D1受體神經(jīng)原的活性而降低D2受體神經(jīng)原的活性,兩條通路的活動都受到多巴胺的調(diào)節(jié),當(dāng)多巴胺減少紋狀體D1神經(jīng)原活性不足而D2神經(jīng)活性趨于過強,結(jié)果下丘腦核與Gpi被異常激活。多巴胺受體激動劑能恢復(fù)對多巴胺能刺激,以糾正紋狀體至Gpi的直接和間接通路的異?；顒?重新達到平衡。在外周多巴胺受體激動劑除激動多巴胺受體外,也激動α和β受體發(fā)揮外周作用。作用與劑量或濃度有關(guān)而且取決于靶器官中各受體亞型的分布和對其選擇性的高低。D1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,激動時通過Gs蛋白促進細胞內(nèi)cAMP的形成;cAMP也可通過蛋白激酶A產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)。3多酚類藥物的臨床應(yīng)用3.1復(fù)方多巴的治療帕金森病(Parkinsondisease,PD)是一種慢性進行性疾病,其主要病理特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)末梢和紋狀體內(nèi)多巴胺減少,臨床癥狀表現(xiàn)為震顫麻痹、強直或運動障礙。40多年來L-dopa制劑一直被認為是治療PD的最有效的藥物,它對各種PD癥狀都有較好的療效,但長期和/(或)大量應(yīng)用易出現(xiàn)療效減退、“劑末現(xiàn)象”、“開關(guān)現(xiàn)象”等并發(fā)癥的發(fā)生。多巴胺受體激動劑可以克服L-dopa的不足,并可以加強L-dopa單療效延緩并發(fā)癥的發(fā)生。聯(lián)合使用小劑量L-dopa和多巴胺受體激動劑與單用大劑量L-dopa的療效相當(dāng),而副作用發(fā)生率明顯降低。多巴胺受體激動劑早期與復(fù)方多巴合用,不僅能提高療效減少復(fù)方多巴的用量,而且可減少或避免癥狀波動或運動障礙的發(fā)生,對疾病后期用復(fù)方多巴治療已產(chǎn)生癥狀波動或運動障礙者,加用多巴胺受體激動劑的同時減少復(fù)方多巴的用量,亦可減輕或消除這些癥狀。在疾病后期因黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)不能把外源性L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺,此時用復(fù)方多巴胺完全無效,若用多巴胺受體激動劑則有效。多巴胺受體激動劑已成為目前發(fā)展最快的PD治療藥物。溴隱亭主要為D2受體激動劑,兼有輕微拮抗D1受體的作用。小劑量時激動突觸前膜自身受體D2,而使多巴胺的釋放減少,因而可治療舞蹈樣多動。單獨用治療PD效果不佳,與L-dopa制劑合用可減輕運動波動、開-關(guān)現(xiàn)象。麥角乙腺具有興奮D1和D2受體的作用,主要用于復(fù)方多巴胺治療出現(xiàn)明顯的“開-關(guān)”現(xiàn)象者?？溄橇质且环N新型的長效麥角堿類選擇D2受體激動劑,與L-dopa制劑合用時可減少多巴的用量,減少運動癥狀的波動和“關(guān)”期的肌張力障礙。培高利特單獨治療早期PD可取得較好的效果,對中、晚期PD患者大多主張與L-dopa合用。α-二氫麥角隱亭與溴隱亭、培高利特比較其療效更好一些和副作用更少一些。α-二氫麥角隱亭能激活D2受體,能改善由于D1/D2受體不平衡的潛在性異動,以及對過氧化造成的神經(jīng)損傷起神經(jīng)保護作用。普拉克索對D2受體有充分的自然活性,呈現(xiàn)高度選擇性。對多巴胺受體有更強的激動作用,對腎上腺或5-HT能受體作用很小,不但治療PD具有較好的療效,而且由于其對D3的活性作用,對控制PD的精神并發(fā)癥可能有益,可能為一種潛在的抗抑郁藥物,單用或與經(jīng)典抗抑郁藥合用,對伴有抑郁的PD患者更為有益,單獨使用或與L-dopa聯(lián)合應(yīng)用,可減少L-dopa的劑量和副作用,減輕患者的抑郁癥狀。吡貝地爾為非麥角類合成的多巴胺激動劑,對D1、D3受體有激動作用,經(jīng)臨床研究證明,單用吡貝地爾或聯(lián)合復(fù)方多巴應(yīng)用,吡貝地爾可以較好地改善早期PD患者的精神、情緒和睡眠等非運動癥狀,而且顯著延緩了紋狀體DAT活性的下降,并有效的減少劑末癥狀波動及峰劑量運動障礙,可達到提高相對穩(wěn)定的DR刺激,能長期有效地治療PD,并減少運動障礙和癥狀波動的目的。早期聯(lián)合應(yīng)用吡貝地爾可顯著提高患者生活質(zhì)量。阿撲嗎啡是治療PD的廣譜多巴胺激動劑,對D1、D2及D3受體具有強烈的激動作用,皮下注射阿撲嗎啡與口服L-dopa制劑合用,可加強L-dopa的療效,并減少L-dopa引起的副作用。3.2k3-4活性獨立的病理組織學(xué)檢測多巴胺受體激動劑的神經(jīng)元保護作用是近來研究的熱點之一。從生化角度上看,神經(jīng)保護作用是指保護神經(jīng)元免受與PD病因有關(guān)的導(dǎo)致細胞死亡的各種病理,生化因素的影響通過阻止或延緩PD的進程,控制PD的癥狀。在腦缺血MPTP和6-羥多巴的小鼠模型研究中,幾種多巴胺受體激動劑均表現(xiàn)出神經(jīng)元保護作用,例如:在沙鼠腦缺血模型研究中發(fā)現(xiàn),溴隱亭、培高利特或利舒脲對海馬CA1區(qū)神經(jīng)元具有神經(jīng)保護作用,該作用主要與其維持海馬神經(jīng)元中過氧化物歧化酶的表達有關(guān)。而D2/D3受體激動劑普拉克索的研究表明,其可特異地使小鼠黑質(zhì)紋狀體多巴能神經(jīng)元損失減少,但與劑量有關(guān)平均使用劑量為1mg/kg。阿撲嗎啡、溴隱亭、培高利特、普拉克索和羅匹尼羅研究結(jié)果均證實了多巴胺受體激動劑的抗氧化作用。體外試驗發(fā)現(xiàn)培高利特200~500μmol、普拉克索30μmol可有效清除自由基,同時發(fā)現(xiàn)普拉克索10μmol或更低劑量即有神經(jīng)元保護作用,可能早于其氧化作用。溴隱亭清除自由基,如羥自由基和超氧自由基并能抑制脂質(zhì)過氧化,具有強大的抗氧化作用,用溴隱亭預(yù)處理小鼠后,可使其完全免受6-羥多巴胺的神經(jīng)毒性作用。此外,在中腦神經(jīng)元的培養(yǎng)中溴隱亭、羅匹尼羅進行預(yù)處理,可抵抗谷胱甘肽導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用,若多巴胺受體激動劑與神經(jīng)毒性同時使用,其保護作用消失,且此種保護作用可被D2受體阻斷劑所拮抗。D2/D3受體激動劑羅皮尼羅在體外所有弱自由基清除作用,在小鼠中對抗6-羥多巴的毒性作用,保護黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元,所以多巴胺受體激動劑可減少過氧化氫(H2O2)和毒性羥自由基(·OH)的產(chǎn)生,使細胞處于低氧化應(yīng)激狀態(tài),并清除6-羥多巴及MPTP等神經(jīng)毒素在體內(nèi)產(chǎn)生的自由基,保護紋狀體多巴胺能神經(jīng)元,延緩運動并發(fā)癥。大量動物試驗說明,多巴胺受體激動劑具有神經(jīng)保護作用,可延緩PD進程。3.3被激動劑影響近年來的研究表明,中樞多巴胺系統(tǒng)不僅與軀體運動有關(guān)也參與心血管運動的調(diào)控,小劑量的多巴胺應(yīng)用同時可刺激周圍特異性多巴胺受體引起內(nèi)臟血管擴張,大劑量時激活β1腎上腺素能受體對心臟起正性變力和變時作用,甚至激活α1和α2腎上腺素能受體引起血管收縮,血壓升高。有實驗結(jié)果表明,尾核內(nèi)微量注入多巴胺或多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡均引起烏拉坦麻醉的正常血壓大鼠血壓和心率增加。D1樣受體激動劑Ibopamine(異波帕明)小劑量應(yīng)用時通過D2樣受體介導(dǎo)的抑制去甲腎上腺素釋放和由D1樣受體介導(dǎo)的直接擴血管作用而擴張血管。Fenoldopam(非諾多泮)是一種選擇性D1樣受體激動劑,其血管擴張作用是多巴胺的6~9倍,能擴張腎冠狀動脈和腸系膜動脈,降低心室后負荷,增加腎血流量。Fenoldopam在治療高血壓危象方面已取得令人滿意的效果,Pilmer等報道200例靜脈應(yīng)用Fenoldopam治療高血壓危象患者,發(fā)現(xiàn)Fenoldopam與硝普鈉同樣有效,且無硝普鈉的不良反應(yīng)。Fenoldopam對兔腎動脈、肺、腸系膜動脈和股動脈cAMP產(chǎn)生系統(tǒng)的影響,可濃度依賴性地增加肺動脈、腎動脈和腸系膜動脈cAMP的生成量,擴張腎動脈、冠狀動脈和腸系膜動脈,從而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)。D2樣受體激動劑,雖然該類藥物可降低血壓,但因可通過血腦屏障,常伴有中樞多巴胺受體激動引起的嚴重副作用,所以不用于治療心血管疾病。3.4da2受體激動劑不寧腿綜合征是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)通路功能異?？赡苁遣粚幫染C合征和PD的共同潛在致病機制,治療PD的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、培高利特、非麥角類新合成的激動劑米拉帕、卡麥角林、羅平尼羅都可以有效控制和改善不寧腿綜合征。多巴胺受體激動劑溴隱亭對原發(fā)病急性期病因治療尚未能控制以及部分用人工冬眠降溫措施未能有效控制的高熱,能使其迅速緩解甚至完全退熱。藥物作用機制主要與中樞多巴胺能缺陷DA2受體活性及受體數(shù)量減少有關(guān),尤以下丘腦基底節(jié)邊緣系統(tǒng)等處為著,中樞多巴胺受體被阻斷或多巴胺耗竭導(dǎo)致中樞體溫調(diào)節(jié)紊亂。多巴胺及其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)于幾個神經(jīng)肌肉內(nèi)平衡維持,小丘腦障礙體溫失控造成意識障礙,而溴隱亭之中樞DA2受體激動作用能直接作用與小丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而達到降溫之奇效。泌乳素腺瘤是最常見的垂體功能性腺瘤,在80年代以前,泌乳素腺瘤一直采用手術(shù)和放射治療,而多巴胺受體激動劑的出現(xiàn)使泌乳素腺瘤的治療發(fā)生了根本性改變。溴隱亭是治療泌乳素腺瘤的多巴胺受體激動劑的代表藥物,是大多數(shù)泌乳素腺瘤的首選治療藥物。其作用機制在于它與正常細胞或腫瘤細胞膜上的D2受體結(jié)合,導(dǎo)致細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性下降,從而使泌乳素合成和釋放減少。肢端肥大癥是一種慢性疾病,主要特征是進行性面容改變和不同程度的神經(jīng)關(guān)節(jié)損害,并可以繼發(fā)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,垂體腫瘤分泌過多生長激素(GH)是導(dǎo)致肢端肥大癥的最主要的原因。多巴胺受體激動劑可以通過激動丘腦下的多巴胺受體而抑制GH的釋放。常用的多巴胺受體激動劑有麥角衍生物溴隱亭,甲磺酸硫丙麥角林及卡麥角林等和非麥角衍生物如喹高利特等。在精神分裂癥的研究治療中,多巴胺受體部分激動劑已成為一個新型的抗精神病藥物的類別,主要作用于D2受體,5-羥色胺1A(5-HT1A)和5-HT2A。其代表藥物如阿立哌唑(Aripiprazole),其作用機制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典型抗精神病藥物,它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動作用,對5-HT2A有拮抗作用。DA受體激動藥可以改善精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷,而很少引起像經(jīng)典藥物所致的錐體外系反應(yīng)(EPS)、血清催乳素增高;非典型藥物所致的體質(zhì)量增加、代謝異常等不良反應(yīng),其安全、耐受性良好。在男性勃起功能障礙(ED)的治療中,大腦中樞多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡的作用越來越受到人們的重視。皮下注射阿撲嗎啡能誘導(dǎo)勃起反應(yīng),但其惡心、嘔吐的不良反應(yīng)十分嚴重,限制其臨床應(yīng)用,舌下途徑為阿撲嗎啡最迅速的吸收途徑,舌下含服阿撲嗎啡屬于作用于中樞的治療ED的藥物,動物實驗表明,舌下含服阿撲嗎啡作用于多巴胺D2受體后,激活小丘腦室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元使催產(chǎn)素神經(jīng)元釋放催產(chǎn)素增多。催產(chǎn)素是一種重要的中樞控制陰莖勃起的遞質(zhì)。催產(chǎn)素將中樞的信號通過脊髓的副交感神經(jīng)達到骶髓的勃起中樞,骶髓的勃起中樞再發(fā)出信號到達陰莖局部,激活NO-CGMP通路,最終導(dǎo)致陰莖的勃起。4麥角類衍生物發(fā)揮自身副作用的研究多巴胺受體激動劑幾乎均有上消化道癥狀(食欲減退、惡心、嘔吐等)。循環(huán)系統(tǒng)癥狀和中樞神經(jīng)癥狀等,這是因為促進多巴胺神經(jīng)傳遞功能而產(chǎn)生的副作用,刺激延髓的嘔吐和胃內(nèi)分布的多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物或多或少都有上述副作用。麥角類衍生物多巴胺特有的副作用是周圍(下肢、上肢、面部等)浮腫、肺胸膜、后腹膜和心臟瓣膜的纖維化等。近年的研究發(fā)現(xiàn),麥角堿類DA受體激動劑在臨床應(yīng)用過程中存在對心瓣膜損害而導(dǎo)致其反流增加的不良反應(yīng)。培高利特服藥量多的患者發(fā)生三尖瓣返流的危險性高,通過比較瓣膜病變和沒有瓣膜病變的患者,發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)瓣膜病變的患者的積累劑量和時間都有關(guān)系。周圍浮腫常見于麥角類衍生