第三十八章 抗菌藥物概論

第三十八章抗菌藥物概論GeneralConsideration

抗微生物藥（antimicrobialdrugs）用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；能抑制和殺滅病原微生物；對人體細(xì)胞沒有損害；主要有抗菌藥物（antibacterialdrugs）抗真菌藥(antifungaldrugs)和抗病毒藥（antiviraldrugs）?？咕幬锔耪?/p>

抗菌藥物概論化學(xué)治療(chemotherapy)

對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、甚至腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療。

抗菌藥物概論化療藥物治療病原體所致疾病，應(yīng)注意宿主機(jī)體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關(guān)系。Drug

機(jī)體細(xì)菌抗病力致病力抗菌作用體內(nèi)過程Fig.40-1therelationshipofHost-Drug-Pathogeninchemotherapy耐藥性不良反應(yīng)

抗菌藥物概論第一節(jié)抗菌藥物的發(fā)展簡史和常用術(shù)語

化療藥物發(fā)展簡史古希臘人用雄蕨（malefern）作為腸道驅(qū)蟲藥。古印度人用大風(fēng)子(chaulmoogra)治療麻風(fēng)病,我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載。16世紀(jì)水銀被用于治療梅毒。17世紀(jì)金雞納樹皮用于治療瘧疾，這些均是最早的化學(xué)治療。

化療藥物發(fā)展簡史1935年德國學(xué)者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細(xì)菌感染的小鼠具有保護(hù)作用。1929Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用。1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。

化療藥物發(fā)展簡史60年代以來半合成抗生素的研究成為熱門,典型的代表是β-內(nèi)酰胺類通過結(jié)構(gòu)改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素。70年代以后的喹諾酮類與80年代新的大環(huán)內(nèi)酯類的出現(xiàn)，是抗生素治療進(jìn)入了新的時代。

常用術(shù)語抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥

對多種病原微生物有效的抗菌藥。窄譜抗菌藥

僅對一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥。

常用術(shù)語化療指數(shù)（chemotherapeuticindexCI）評價化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)?；熤笖?shù):LD50/ED50或LD5/ED95?；熤笖?shù)越大，表明該藥物的毒性越小。常用術(shù)語抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制細(xì)菌生長繁殖而無殺滅細(xì)菌的作用。如四環(huán)素類、紅霉素類殺菌藥（bactericidaldrugs）

不但具有抑制細(xì)菌生長、繁殖的作用而且

具有殺滅細(xì)菌的作用。青霉素類，頭孢類，氨基糖苷類最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

在體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌

生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少

99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。常用術(shù)語

常用術(shù)語抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。常用術(shù)語首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）

是抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。

第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制

干擾病原體的生化代謝影響其結(jié)構(gòu)和功能失去正常生長繁殖的能力抑制或殺滅病原體抗菌藥的作用機(jī)制（一）干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcell

wall)（二）改變胞漿膜的通透性(interferedthepermeabilityof

theplasmamembrane)

（三）抑制蛋白質(zhì)的合成(modificationofproteinsynthesis)（四）影響核酸代謝(modificationofnucleicacid/DNA

synthesis)

（五）影響葉酸代謝(interferethefolicacidmetabolism)(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)：細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞漿膜之外，人體細(xì)胞不具有；維持細(xì)菌細(xì)胞外形完整的堅(jiān)韌結(jié)構(gòu)，細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖又稱黏肽；革蘭陽性菌細(xì)胞壁堅(jiān)厚，多糖肽含量大約50%-80%，菌體內(nèi)滲透壓高。(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)：革蘭陰性菌細(xì)胞壁比較薄，多糖肽僅占1%~10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上。菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細(xì)胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護(hù)屏障。Gram-positivebacteriaGram-negativebacteria干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用。作用機(jī)制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了多糖肽的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡。（二）改變胞漿膜的通透性多肽類抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多個陽離子極性基團(tuán)和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損?？拐婢幬锒嘞╊惖膬尚悦顾谺能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)胞死亡。（三）抑制蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細(xì)胞的核糖體的沉降系數(shù)不同。

細(xì)菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個亞基；人體：80S，可解離為60S和40S兩個亞基。（三）抑制蛋白質(zhì)的合成人體細(xì)胞的核糖體與細(xì)菌核糖體的生理、生化功能不同，抗菌藥物能選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細(xì)胞的功能。抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。（四）影響核酸代謝喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄。利福平特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。(五)影響葉酸代謝細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。磺胺類和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖不能進(jìn)行。第三節(jié)細(xì)菌耐藥性

（一）細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性(bacterialresistance)又稱抗藥性是細(xì)菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象。細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生了耐藥性。（二）耐藥性的種類固有耐藥（intrinsicresistance）（天然耐藥性）獲得性耐藥（acquiredresistance）細(xì)菌固有耐藥性的特點(diǎn)：是由細(xì)菌染色體基因決定；代代相傳；不會改變。耐藥的機(jī)制獲得性耐藥由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，

通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗

生素殺滅。細(xì)菌的獲得性耐藥特點(diǎn)：因不再接觸抗生素而消失；

也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代

代相傳，成為固有耐藥。（三）耐藥的機(jī)制1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶。2.抗菌藥物作用靶位改變。3.改變細(xì)菌外膜通透性。4.影響主動流出系統(tǒng)。1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶β-內(nèi)酰胺酶：（β-lactamase）由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而使該抗生素喪失抗菌作用。1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶氨基苷類抗生素鈍化酶：（aminoglycosidemodifyingenzyme）細(xì)菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。其它酶類：細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chloramphenicolacetyltransferase,CAT）滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶（esterase）滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素。2.抗菌藥物作用靶位改變①由于與抗生素結(jié)合靶蛋白的改變；②細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶

蛋白；③靶蛋白數(shù)量的增加。3.改變細(xì)菌外膜通透性