藥物分析課件：芳酸及其酯類藥物分析

Chapter5芳酸及其酯類藥物分析

§1典型藥物分類與理化性質(zhì)

一、水楊酸類藥物

水楊酸阿司匹林

（一）典型藥物（二氟尼柳見課本）對氨基水楊酸鈉雙水楊酯貝諾酯（二）

理化性質(zhì)1.熔點2.UV，IR特征3.溶解行為4.酸性：受苯環(huán)、羧基、取代基影響（游離羧基可用氫氧化鈉滴定）取代基為吸電子基團，↑取代基為給電子基團，↓

苯甲酸：pKa=4.26乙酰水楊酸：pKa=3.49pKa=2.95二、苯甲酸類甲芬那酸苯甲酸（鈉）丙磺舒（一）典型藥物典型藥物（氯貝丁酯為液態(tài)，相對密度比水大）三、其它芳酸類藥物氯貝丁酯布洛芬§2鑒別試驗（一）三氯化鐵反應(yīng)藥物實驗方法結(jié)果水楊酸水溶液與三氯化鐵試液反應(yīng)紫堇色二氟尼柳加乙醇溶解后與三氯化鐵試液反應(yīng)深紫色阿司匹林加熱水解后與三氯化鐵試液反應(yīng)紫堇色對氨基水楊酸加稀鹽酸呈酸性后與三氯化鐵試液反應(yīng)紫紅色貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸水解后加鹽酸呈微酸性后反應(yīng)紫堇色雙水楊酸稀溶液與三氯化鐵反應(yīng)紫色1.水楊酸類藥物（酸度條件及靈敏度）2.苯甲酸：堿性或中性溶液，與三氯化鐵生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀3、丙磺舒其鈉鹽在pH5.0-6.0水溶液中與三氯化鐵產(chǎn)生米黃色沉淀赭色米黃色4.布洛芬：其無水乙醇溶液，加入高氯酸羥銨-無水乙醇試液及N，N’-雙環(huán)己基羧二亞胺（DDC）無水乙醇試液，混合后，在溫水中加熱20min。冷卻后，加高氯酸鐵-無水乙醇液，呈紫色[JP（15）方法]（先生成異羥肟酸，再與三價鐵反應(yīng)。）5.氯貝丁酯：見書，原理同上。二、氧化反應(yīng)1.甲芬那酸加硫酸溶解，與重鉻酸鉀試液反應(yīng)，即呈深蘭色，隨即變?yōu)樽鼐G色。2.甲芬那酸加硫酸溶解，加熱呈黃色，并產(chǎn)生綠色熒光（JP13）三、水解反應(yīng)1.阿司匹林

2.雙水楊酯NaOH稀鹽酸熔點：約158℃熔點156～161℃氯貝丁酯：酯基結(jié)構(gòu)，堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵即呈紫色異羥肟酸鐵。4.羥苯乙酯：加熱水解生成的對羥基苯甲酸與硝酸汞反應(yīng)，生成白色沉淀和硝酸，硝酸氧化對羥基苯甲酸生成醌型結(jié)構(gòu)的化合物，顯紅色。（反應(yīng)式）四、重氮化-偶合反應(yīng)

貝諾酯：酸水解后，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色沉淀。五、分解產(chǎn)物的反應(yīng)

1、苯甲酸鹽分解成苯甲酸升華物用于鑒別2、含鹵素或硫的藥物，可分解后鑒別eg.丙磺舒，含S，與氫氧化鈉熔融，分解生成亞硫酸鈉，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，顯硫酸鹽反應(yīng)3、丙磺舒高溫加熱時，產(chǎn)生SO2臭味六、紫外吸收光譜法

1、紫外特征吸收法eg.貝諾酯無水乙醇液：λmax=240nm,

2、雙波長吸收度比法eg.二氟尼柳：A251/A315

應(yīng)在4.2～4.6

其余和同學一起讀書。七、紅外吸收光譜法特征性比紫外吸收光譜法好，Chp常采用對照圖譜法，USP常采用對照品對照。八TLC和HPLC（見書）

§3、特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝2、檢查

（1）溶液的澄清度（控制酚類等雜質(zhì)）：檢查碳酸鈉試液中不溶物醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯（2）水楊酸：胃腸道刺激易氧化使阿司匹林成品變色（注意原料與制劑的對照液配制的區(qū)別以及不同限量及原因）

原理：水楊酸結(jié)構(gòu)中酚羥基與高鐵鹽反應(yīng)生成紫堇色，而阿司匹林則無(3)易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色低分子有機雜質(zhì)。二、對氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)的檢查1、合成工藝與間氨基酚雜質(zhì)的產(chǎn)生2、雙相滴定法與原理

原理：對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚易溶于乙醚，使兩者分離后，在乙醚中加入適量水，用鹽酸滴定液（0.02mol/L）滴定，以消耗一定量鹽酸控制其限量。(Chp2005版)3、離子對HPLC（一齊討論）USP（29版）色譜條件：色譜柱C18（250×4.6mm，10μm）；流動相為0.05mol/L磷酸二氫鈉－0.05mol/L磷酸氫二鈉－甲醇（含氫氧化四丁基銨1.9g）（425：425：150），檢測波長254nm三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查合成路線見書。ChP2005采用TLC和HPLC法分別測定不同的雜質(zhì)。USP(29):TLC。四、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（1）合成工藝（2）檢查1）銅鹽原子吸收分光光度法2）有關(guān)物質(zhì)TLC和HPLC。五、氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查1、合成工藝2、對氯酚的檢查GC法（分析提取過程）HPLC（NP）3、揮發(fā)性雜質(zhì)GC法§4含量測定一、酸堿滴定法（一）直接滴定法