發(fā)性硬化(上海華山醫(yī)院呂傳真)

多發(fā)性硬化

（MultipleSclerosis）呂傳真復旦大學華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海.華山多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病，特征為腦、脊髓的多發(fā)性髓鞘脫失斑塊；反復緩解復發(fā)，逐步進展的不可逆軸索破壞和殘廢。本病北歐、北美多見，我國近年來亦不少見。MS.基礎與臨床M.S.流行病學上海.華山流行病學－患病情況美國MS.患病人數(shù)比較？？我國目前還沒有正式的MS.患病情況的流行病學報告MS.基礎與臨床流行病學－地理分布MS在全世界的患病情況差異較大高發(fā)區(qū)(>60/10萬)：北歐、俄羅斯、加拿大、美國北部、新西蘭和澳大利亞南部最高達300/10萬------Orkney島中等區(qū)(5-25/10萬)：澳大利亞大部、美國南部、歐洲中部和俄國遠東地區(qū)低發(fā)區(qū)(<5/10萬)：南美、亞洲大部、墨西哥和整個非洲MS.基礎與臨床流行病學－人群分布性別：女多于男，女性患者約為男患者的2-3倍年齡：最多見于20-40歲的青壯年種族：白種人患病率高于黃種人和黑人Scandinavia半島的拉普蘭人患病率低于其它種族美國土人患病率低于其它人群MS.基礎與臨床流行病學－病因學研究環(huán)境因素移民研究：20歲以后，低發(fā)區(qū)移民至高發(fā)區(qū)，發(fā)病危險不增加；12歲以下兒童，高發(fā)區(qū)移民至低發(fā)區(qū)，發(fā)病危險降低。遺傳因素雙生子研究：單卵雙生同時患病幾率為30%而異卵雙生則小于5%。MS.基礎與臨床M.S.臨床特點上海.華山臨床表現(xiàn)－首發(fā)癥狀感覺障礙（50%）起于單肢或雙肢的麻木或感覺異常，Lhermitte’s征視神經(jīng)癥狀（17.5%）視物不清、黑朦、視神經(jīng)乳頭水腫等復視和/或眩暈（15%）：年輕人較多運動癥狀（15%）痙攣性無力、僵硬、偏癱、截癱膀胱排尿功能、性功能障礙、三叉神經(jīng)痛等（10%）－引自Weinshenkeretal.1099例臨床分析－MS.基礎與臨床臨床表現(xiàn)－病程中常見癥狀體征運動系統(tǒng)不同程度的無力（單癱、偏癱或四肢癱）痙攣性肌張力增高，痙攣步態(tài)病理反射陽性小腦系統(tǒng)輪替動作、快復動作減慢共濟失調(diào)步態(tài)、吟詩樣言語平衡覺減低感覺系統(tǒng)Lhermitte征感覺減退、感覺異常后柱損害體征（振動覺、位置覺減退，Romberg征）尿失禁、尿儲留，便秘視神經(jīng)乳頭蒼白、視神經(jīng)萎縮，復視、核間性眼肌麻痹、眼球震顫等認知情緒損害（抑郁、焦慮等）疲勞性功能減退MS.基礎與臨床臨床表現(xiàn)－少見癥狀體征發(fā)作性癥狀癲癇發(fā)作三叉神經(jīng)痛發(fā)作性構音障礙奇癢吞咽困難大便失禁Dystonia聽力減退面神經(jīng)（Bell’s）麻痹MS.基礎與臨床臨床表現(xiàn)－臨床類型M.S.臨床類型百分比I良性10%II緩解復發(fā)型40%III緩解復發(fā)進展或繼發(fā)進展型40%IV慢性進展或原發(fā)進展型10%Ref.:Weinshenkeretal(1995)LublinandReingold(1996)PatyandEber’s(1997)MS.基礎與臨床臨床類型－I良性MS（BenignMS）一次發(fā)作后很少殘留后遺癥，或年輕時發(fā)作一次到50歲發(fā)作一次，EDSS在發(fā)作10-15年后仍然<3，多見于女性青年MS.基礎與臨床臨床類型－II緩解復發(fā)型MS（Relapsing-remittingMS）多次發(fā)作，發(fā)作后完全或幾乎完全恢復，之后再次復發(fā)，發(fā)作頻率較多，每次發(fā)作后殘留一定體征，隨發(fā)作次數(shù)增多病殘加重，最終殘廢MS.基礎與臨床臨床類型－III緩解復發(fā)進展或繼發(fā)進展型（SecondaryChronicProgressive）起始數(shù)次發(fā)作為RR-MS，之后發(fā)作后不能完全恢復，每次發(fā)作間逐步加重（進展）MS.基礎與臨床臨床類型－IV慢性進展或原發(fā)進展型（PrimaryprogressiveMS）男性多見，起病年齡較大，病程無波動，緩慢進展，預后差MS.基礎與臨床上述臨床表現(xiàn)通常代表的是經(jīng)典型多發(fā)性硬化－即Classic-CharcotType，除此之外還存在一些變異類型：急性播散性腦脊髓炎Acute-MarburgType

視神經(jīng)脊髓炎Devic'sdisease

彌漫性硬化SchilderType

同心圓硬化BaloType

臨床表現(xiàn)－變異類型MS.基礎與臨床臨床表現(xiàn)－自然病程MS的自然病程波動很大，一般均持續(xù)20-30年，約85％的患者從RR-MS開始，其中30-40%在10年內(nèi)演變?yōu)镾P-MS，10年后比例可升高至57％（Weinshenkeretal1989,1995），20年后，50%的MS患者需在輪椅上度日MS.基礎與臨床臨床表現(xiàn)－進展與預后提示RR-MS進展和預后不佳的因素：經(jīng)常惡化發(fā)作早期間歇時間短，發(fā)作頻繁發(fā)作后緩解不完全有多部位受累及運動癥狀、小腦、腦干受累男性、發(fā)病年齡偏大發(fā)病6月內(nèi)殘留錐體束和小腦體征發(fā)病5年內(nèi)，殘留短時至中度病殘（EDSS>3分）MRI有活動和大病灶，MRSNAA水平降低，T1加權“黑洞”增加糖皮質(zhì)激素治療反應差－Erber,Paty,1997;Sailer1999;O’Riordanetal,1998－MS.基礎與臨床臨床表現(xiàn)－總結臨床特征年齡：10-59歲，<10歲發(fā)病者罕見性別：女>男，女:男3:1病程：緩解－復發(fā)是MS的顯著特征，即“時間多發(fā)”病灶：累及多部位，同一時間多個部位或不同時間不同部位，即“空間多發(fā)”持續(xù)時間與間歇期：每次發(fā)作持續(xù)24小時以上至數(shù)周，每次間隔應大于30天好發(fā)部位：中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)（腦室周圍）、視神經(jīng)、小腦、腦干、脊髓MS.基礎與臨床M.S.診斷上海.華山診斷方法－CSF檢查CSF免疫學檢測IgGIndexOligoclonalBand細胞因子－IL-1，IL-2/IL-2R，IL-6，TNF，INF-γ，ICAM-1－IL-10，IL-4，TGF-β，INF-β自身抗體－MAG，MOG，GM1，PLPCSF細胞學檢測細胞數(shù)可以輕度增加（50/mm3），T細胞為主淋巴細胞亞群分析：Th1/Th2；Th/TsMS.基礎與臨床診斷方法－MRI檢查影像學的進展：為診斷提供了一種較為敏感的手段，80%-90%患者有MRI異常MRI新技術的應用為病因及發(fā)病機理的研究以及評價治療的有效性提供了新的途徑傳統(tǒng)MRI（CSE）T1W、T2W快速MRI（FSE）FLAIRDTPA增強，MTI，DWI、PWIMRS早期MSMS.基礎與臨床患者女28歲“反復肢體麻木以及視物模糊18月”頭顱MRI發(fā)現(xiàn)側腦室周圍白質(zhì)內(nèi)異常信號MS.基礎與臨床診斷方法－MRI檢查MS的MRI影像學特征病灶分布于白質(zhì)內(nèi)分布于腦室周圍，特別是側腦室前、后角較多，體部周圍其次胼胝體受侵犯具有相對特異性MS脫髓鞘斑邊緣清楚，長T1長T2信號，新鮮病灶常為均一強化，有時見環(huán)狀強化急性期病灶周圍有占位效應，病程晚期可有萎縮性改變MS.基礎與臨床MS.基礎與臨床診斷方法－MRI檢查MRI改變與臨床病理改變的關系病灶強化BBB破壞，提示為新近病灶，先于T2W改變T2W新病灶或病灶擴大存在炎癥反應或炎癥擴展T2W信號變淡混合性病理改變T1W“黑洞”（Blackhole）永久性髓鞘脫失和軸索喪失MRS脂質(zhì)峰活動性脫髓鞘MRSNAA降低軸索損害MS.基礎與臨床MS.基礎與臨床MS.基礎與臨床診斷方法－電生理檢查VEP：P100異常（90%）BAEP：（80%）SEP：（60%）MEP 以上指標可作為MS隨訪的指征MS.基礎與臨床Schumacher(1965)標準;AnnNYAcad

Sci1965;122:552-568Poser(1983)標準;AnnNeurol1983;13:227-231

以Poser標準應用最廣M.S.診斷標準回顧MS.基礎與臨床Schumacher(1965)標準兩個獨立的病變兩次獨立的發(fā)作，或持續(xù)6月以上的進展體檢時有客觀的發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變年齡通常在10－50歲之間沒有能用其它疾病解釋的癥狀和體征（排除其它疾病）MS.基礎與臨床Poser（1983）診斷標準A臨床肯定多發(fā)性硬化（CDMS）CDMSA1兩次發(fā)作，兩個獨立病灶并經(jīng)臨床證實CDMSA2兩次發(fā)作，兩個獨立病灶一個經(jīng)臨床證實，一個亞臨床證實如誘發(fā)電位、MRI等MS.基礎與臨床Poser（1983）診斷標準B實驗室支持肯定多發(fā)性硬化（LSDMS）LSDMSB1兩次發(fā)作，兩個獨立病灶，一個臨床證實一個亞臨床證實，CSFOB/IgG陽性LSDMSB2一次發(fā)作，兩個獨立病灶經(jīng)臨床證實，CSFOB/IgG陽性LSDMSB3一次發(fā)作，兩個獨立病灶，一個臨床證實一個亞臨床證實，CSFOB/IgG陽性MS.基礎與臨床Poser（1983）診斷標準C臨床擬診多發(fā)性硬化（CPMS）CPMSC1兩次發(fā)作，一個部位病灶CPMSC2一次發(fā)作，兩個經(jīng)臨床證實的獨立病灶CPMSC3一次發(fā)作，兩個獨立病灶，一個臨床證實一個亞臨床證實MS.基礎與臨床Poser（1983）診斷標準D實驗室支持臨床擬診多發(fā)性硬化（LSPMS）兩次臨床發(fā)作，CSFOB/IgG陽性MS.基礎與臨床診斷標準－幾點共識嚴格的確診M.S.需要有時間多發(fā)和空間多發(fā)的客觀證據(jù)，這些客觀的證據(jù)能夠較好的解釋患者的臨床特征MS.基礎與臨床診斷標準－幾點共識臨床證據(jù)主要依靠客觀的體格檢查獲得的臨床體征，單純的病史資料、癥狀的描述只能懷疑有M.S.的可能而不能診斷僅有臨床上時間空間多發(fā)的證據(jù)，仍不能肯定是M.S.MS.基礎與臨床診斷標準－幾點共識影像學和實驗室檢查，包括MRI、CSF檢查和視覺誘發(fā)電位是對臨床診斷M.S.的必要的補充，其中以MRI檢查是最為敏感和最具特異性的手段，這些輔助檢查方法的價值依賴于不同的診斷背景MS.基礎與臨床診斷標準－幾點共識以往診斷中的臨床支持診斷和實驗室支持診斷可以不再劃分，而僅僅劃分為肯定MS、可能MS和非MS。MS.基礎與臨床二OOO年七月NMSS和IFMSS的資助下國際MS協(xié)作組開始制定新的適合于臨床醫(yī)生和臨床試驗的診斷標準。這一診斷標準是POSER標準的修訂。新標準的草案發(fā)表于AnnNeurology,50(1)MS.基礎與臨床兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有兩個或更多的病變的客觀證據(jù),可診斷M.S.不需要其它輔助檢查的證據(jù)但是通常MRI、CSF、VEP至少應該有一項異常如果上述檢查均無異常，診斷應謹慎，必需排除其它疾病診斷方案MS.基礎與臨床兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有一個病變的客觀證據(jù)MRI顯示空間的多發(fā)；或兩個或兩個以上與M.S.臨床表現(xiàn)一致的MRI病變加陽性的CSF表現(xiàn)；或再一次不同部位的發(fā)作診斷方案MS.基礎與臨床M.S.腦內(nèi)病變的MRI標準：1個Gd增強的病灶或9個T2W高信號病灶至少1個天幕下病灶至少1個近皮層病灶至少3個腦室周圍病灶以上4項中具備3項1個脊髓病灶可代替1個腦內(nèi)病灶病灶在橫斷面直徑應該在3mm以上DatafromBarkhofetalandTintoreetal.診斷方案MS.基礎與臨床一次發(fā)作,臨床上有兩個或更多的病變的客觀證據(jù)；MRI顯示時間的多發(fā)；或第二次臨床發(fā)作診斷方案MS.基礎與臨床M.S.病變時間多發(fā)的MRI標準臨床發(fā)作后3月或以上,MRI出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不相符的Gd增強病灶；如果無增強病灶，需要MRI隨訪,時間推薦為3月(不嚴格)，此時出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強病灶,符合時間多發(fā)臨床發(fā)作后3月或以上,與臨床發(fā)作后3月以內(nèi)MRI比較，出現(xiàn)新Gd增強病灶，證實為時間多發(fā)；如果第二次MRI無增強病灶，于掃描3月后再次MRI,出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強病灶,符合時間多發(fā) Barkhofetal.診斷方案MS.基礎與臨床一次發(fā)作,臨床上有一個病變的客觀證據(jù)；MRI顯示空間的多發(fā)；或兩個或兩個以上與M.S.一致的MRI病變,陽性的CSF表現(xiàn)；和MRI顯示時間的多發(fā)；或第二次臨床發(fā)作診斷方案MS.基礎與臨床沒有明顯的發(fā)作而表現(xiàn)為隱匿的進展性的神經(jīng)病學表現(xiàn)，提示為進展型MSCriteria:1,空間的多發(fā)：(a).9個或9個以上腦內(nèi)T2W病灶，(b).2個或2個以上脊髓病灶，(c).4-8個腦內(nèi)病灶加1個脊髓病灶；2,異常的VEP伴有MRI上4-8個腦內(nèi)病灶或4個以下腦內(nèi)病灶加一個脊髓病灶；3,MRI顯示時間的多發(fā)；持續(xù)進展1年4,CSFpositive符合上述標準診斷為原發(fā)進展型M.S.診斷方案MS.基礎與臨床M.S.是可以通過臨床和亞臨床的手段來確診的疾病，不一定需要病理組織學的檢查診斷M.S.應該強調(diào)客觀證據(jù)MRI檢查對診斷M.S.，確定其時間和空間的多發(fā)有重要意義排除診斷很必要，尤其是對不符合典型M.S.表現(xiàn)的患者MS.基礎與臨床多發(fā)性硬化的鑒別診斷1、多發(fā)性腦梗塞，腦白質(zhì)疏松癥：年齡在50歲以上有周身動脈硬化有認知障礙，伴或不伴卒中史頭顱MRI集中在腦室周邊，但不累及胼胝體CSFIgGindex偏低誘發(fā)電位可以異常MS.基礎與臨床多發(fā)性硬化的鑒別診斷2、腦血管炎是一種自身免疫病，具有緩解，復發(fā)的臨床特點。其鑒別要點：青少年發(fā)病偏癱或癲癇起病病灶分佈靠近皮層，往往是白質(zhì)與灰質(zhì)同時受累，而不均勻誘發(fā)電位檢查常常陰性MRI可有增強，常呈條索狀CSF檢查正常，BBB破壞激素反應好MS.基礎與臨床多發(fā)性硬化的鑒別診斷3、腦寄生蟲病、腦囊蟲病、廣州園江線蟲病，弓形體蟲病與多發(fā)性硬化易混淆，應考慮：急性起病，伴頭痛、抽搐者無緩解復發(fā)病灶分佈不定，單個或多個，但不靠近腦室周邊NRI增強陽性，環(huán)狀增強或不對稱，水腫明顯CSF蛋白升高，但BBB破壞特異抗體陽性MS.基礎與臨床多發(fā)性硬化的鑒別診斷4、皰疹病毒腦炎急性起病，意識障礙MRI示灰白質(zhì)同時受累額顳葉受累為主MS.基礎與臨床多發(fā)性硬化的鑒別診斷5、其他白質(zhì)腦病髓鞘發(fā)育不良SSPE霍杰金氏病全身代謝、遺傳?。杭易逍云^痛、強直性肌營養(yǎng)不良癥等MS.基礎與臨床M.S.的治療上海.華山治療方法免疫治療急性發(fā)作期治療:Steroid病程改型治療（Diseasemodifyingtreatment）A(Avonex)、B(Betaseron)、C(Copaxon)癥狀治療痙攣/強直的治療發(fā)作性癥狀的治療疲乏的處理神經(jīng)元性膀胱的處理常見問題MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）作用機理減少或消除嗜中性粒細胞移行；周圍血白細胞數(shù)增加；誘導嗜酸細胞調(diào)亡MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）作用機理降低巨噬細胞MHC-II型抗原的表達能力，抑制細胞因子（Cytokine），白三烯（Leukotriene）和前列腺素（Prostaglandin）的產(chǎn)生引起T-淋巴細胞的重分布，誘導成熟T-細胞調(diào)亡，并降低其激活，輔助，細胞毒性和抑制能力MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）作用機理抑制炎性元（Pro-inflammatory）細胞因子，包括某些IFNs,IL-1,IL-2和IL-6等產(chǎn)生及其活性抑制內(nèi)皮細胞活性，特別與粘附分子表達有關的如ICAM-1,VCAM-1,ELAM-1以及T-細胞上粘附分子受體的表達MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）制劑ACTHRose(1970)197例ACTH有效率2周4周ACTH57%65%對照組38%48%80年代后ACTH運用逐步減少MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）制劑甲基強的松龍Barnes(1997)靜滴1.0g/dayx5天口服48mg/dayx7天口服24mg/dayx7天口服12mg/dayx7天觀察80例，結果與ACTH相似。MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）英國及大部分歐洲建議方案靜滴甲強龍1.0g/dayx3次或0.5g/dayx5次口服強的松龍60mg/day，3周內(nèi)逐步遞減，方法：60mg,45mg,30mg,15mg,5mg,每個劑量5天MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）不良反應和并發(fā)癥非特異性免疫抑制引起機會性感染高血糖、低血鉀、骨質(zhì)疏松等內(nèi)分泌代謝紊亂精神、行為紊亂消化性潰瘍高血壓因此激素治療同時應輔以H-2阻滯劑，鉀，vitaminD和鈣劑以避免不良反應MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）結論急性復發(fā)性MS應用激素治療可以縮短恢復時間，但一般不改變最終預后近來證明大劑量靜滴與口服效果相似凡復發(fā)性MS，應用激素的劑量應考慮復發(fā)的嚴重性，殘廢程度等因素，并不是所有復發(fā)性MS均是有效的MS.基礎與臨床免疫治療－激素（Steroid）結論慢性進展性多發(fā)性硬化（CPMS）或原發(fā)性進展性MS，激素效果不好，間斷沖擊可能有效長期應用激素不是指征，除非個別已是激素依賴者MS.基礎與臨床免疫治療－免疫球蛋白作用機理作用于免疫反應的多個環(huán)節(jié)，抑制自身反應性T細胞通過調(diào)節(jié)細胞因子的作用影響免疫反應中和自身抗體有促進髓鞘再生的作用MS.基礎與臨床IgG治療機制作用于Fc受體抑制Fc受體介導的吞噬作用加速自身抗體的清除阻斷抗體依賴性巨嗜細胞介導的細胞毒作用補體作用結合各種補體成分補體-IgG復合物的結合飽和活化巨嗜細胞上的補體受體抗異質(zhì)性抗體：中和自身抗體MS.基礎與臨床IgG治療機制細胞因子途徑調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生抗各種細胞因子的抗體保護由TNF-介導的損傷T細胞途徑抗T細胞受體、HLA-1抗體抗LFA-1分子抗體抗擊或超抗原抗體增強抑制性T細胞功能改變細胞周期和凋亡MS.基礎與臨床IgG治療機制B細胞抗idiotype抗體抗CD5抗體滅活CD20（B1）自身抗體分泌細胞