氟喹諾酮藥物的合成技術(shù)1

氟喹諾酮藥物的合成技術(shù)李志裕2005年3月10日一、簡介上世紀七十年代末發(fā)現(xiàn)諾氟沙星[1]后，氟喹諾酮藥物得到迅速發(fā)展，已成為臨床上常用的抗菌藥物之一，它們抗菌譜廣，除對革蘭氏陰性菌有作用外，抗菌譜擴大到金葡菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌，衣原體，支原體，軍團菌及結(jié)核桿菌等，但以抗革蘭氏陰性菌特別是腸桿菌科的作用最強。氟喹諾酮藥物口服吸收良好，半衰期長，生物利用度大多在80%以上，口服給藥和靜脈給藥的劑量一致，使用方便，價格便宜。在抗感染藥物市場中，已成為繼頭孢類和青霉素類的第三大類常用藥物，約占有20~25%的市場份額。2000年全世界氟喹諾酮藥物的銷售額超過80億美元。環(huán)丙沙星于1986年上市后，從1992~2003年連續(xù)12年，每年市場銷售額都超過10億美元，2001年美國受炭疽菌襲擊時，它是FDA推薦的主要治療藥物，2002年銷售17多億美元，創(chuàng)歷史最高記錄。在國內(nèi)市場，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一暢銷藥物。氟喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)

1984年上市1985年上市1989年上市1986年上市1992年上市1986年上市1990年上市1993年上市加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）莫西沙星（Moxifloxacin，8-1j）巴洛沙星（Balofloxacin，8-1k）吉米沙星（Gemifloxacin，8-1l）1999年上市1999年上市2002年上市2003年上市8-1m替馬沙星1991年上市，1992年撤消8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消8-1p二氟沙星作為獸藥上市8-1q沙拉沙星作為獸藥上市8-1r達諾沙星作為獸藥上市8-1s恩氟沙星作為獸藥上市8-1t奧比沙星作為獸藥上市氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）蘆氟沙星（Rufloxacin，8-2b）那氟沙星（Nadifloxacin，8-2c）左氧氟沙星（Levofloxacin，8-2d）1985年上市1992年上市1993年上市1993年上市帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）2002年上市

8-3，普利沙星，2002年上市8.2、喹諾酮環(huán)的形成一、取代苯胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)縮合后環(huán)合

8-4aR=Cl,X=H8-5a~c

8-6a~c

喹諾酮1位接有乙基的藥物如諾氟沙星和洛美沙星等，應(yīng)用此法制備最為簡便。取代苯胺8-4與乙氧亞甲基（EMME）在120~130oC反應(yīng)得取代苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯8-5，該步反應(yīng)的收率一般可達100%，8-5不經(jīng)分離在高溫環(huán)合，即構(gòu)成喹諾酮環(huán)8-6，8-6a或8-6b可進一步合成諾氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟羅沙星。8-5a環(huán)合成8-6a，在250~260oC的溫度進行[1]，8-5c環(huán)合成8-6c，反應(yīng)溫度高達300oC以上[7]。該環(huán)合反應(yīng)的溶劑在實驗室用二苯醚、聯(lián)苯或兩者的混合物，工業(yè)生產(chǎn)用價廉的導熱油。熱環(huán)合具有收率高，溶劑可套用，三廢污染少等優(yōu)點，缺點是反應(yīng)溫度高，某些對熱不穩(wěn)定的化合物必須用Lewis酸作環(huán)合劑，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和濃硫酸等，如8-8a或8-8b的環(huán)合都在PPA中進行，反應(yīng)溫度可控制在120oC左右。8-9a可合成氧氟沙星[8]，8-9b可合成蘆氟沙星8-7aX=O,Y=CHCH3,R=F8-8a,8-8b

8-9a,8-9b

8-7bX=S,Y=CH2,R=Cl

8-5a8-6a8-10對于有可能在兩個方向環(huán)合的化合物用Lewis酸一般產(chǎn)生兩個異構(gòu)體聚磷酸酯(PPE)，PPA或Ac2O-H2SO4環(huán)合，收率明顯較熱環(huán)合低，所得產(chǎn)物中，8-6a和8-10的比例大致相同POCl3中環(huán)合，8-6a和8-10的比例是1:3。工業(yè)大生產(chǎn)用導熱油作溶劑，環(huán)合收率接近定量，所得環(huán)合物中8-6a和8-10的比例大約是10:1。異硫氰酸苯酯與丙二酸二乙酯縮合后環(huán)合喹諾酮環(huán)的2位帶有硫原子時，可采用此法

8-118-128-13

8-14a(58%)8-14b(45%)8-14a可進一步合成普利沙星[β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制備和環(huán)合此法適合于制備喹諾酮1位難以通過烴基化引入取代基的化合物很多氟喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)中的1位帶環(huán)丙基，而目前尚沒有簡便方法在8-6a的1位引入該基團，（見8.3）。因此諸如環(huán)丙沙星等用以下方法構(gòu)成1-取代的氟喹諾酮母環(huán)

8-158-16

8-17aR=環(huán)丙基8-18a,8-18b8-17bR=4-氟苯基8-18a可用于合成環(huán)丙沙星和恩氟沙星8-18b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星8-19aR=F,X=H8-20a,8-20b,8-20c8-19bR=OCH3,X=H8-19cR=F,X=NO28-20a或8-20b可合成8-甲氧基喹諾酮藥物如加替沙星[15]，8-20c可合成5-氨基喹諾酮司氟沙星[16]。8-21

8-222aR=乙基8-22bR=環(huán)丙基8-22cR=2,4-二氟苯基

8-22a，8-22b和8-22c，它們可分別合成依諾沙星吉米沙星和托氟沙星8-19a

8-23

8-248-24是合成左氧氟沙星的重要中間體8-25，進一步合成馬波沙星化合物8-26分別與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，巰基乙氨反應(yīng)得8-27，后者環(huán)合得8-28再經(jīng)水解得蘆氟沙星(8-2b)[29]。

8-26

8-27

8-28

8-2b8.3、N1的烴化反應(yīng)在堿的存在下，8-6a經(jīng)乙基化反應(yīng)可得8-29a，乙基化試劑有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者為工業(yè)生產(chǎn)所用，由于8-6a有酮式和酚式兩種互變異構(gòu)體，除了N-乙基化外，還有O-乙基化副產(chǎn)物8-29b，不同的反應(yīng)溶劑和堿可影響乙基化產(chǎn)物中兩者的比例，如以K2CO3為堿，分別以DMF，DMSO，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮為溶劑，乙基化產(chǎn)物中8-29a：29b分別約為：89:11，93:7，98:2，99:1；而Na2CO3為堿，產(chǎn)物中8-29a的比例可提高[22]。升高溫度對N-乙基化有利，因當溫度升高時，8-29b可轉(zhuǎn)化為8-6a和8-29a[23]。所以，工業(yè)生產(chǎn)中，8-6a的乙基化是以DMF為溶劑，K2CO3為堿，在70~90oC加溴乙烷乙基化后升溫至120-130oC，使副產(chǎn)物8-29b轉(zhuǎn)化成8-6a和8-29a，再加溴乙烷進行進一步乙基化，實際操作中，需要重復兩次，才能把8-6a完全乙基化得8-29a。DMF須回收套用時，水份增加，研究證明，DMF中水份的含量在0.05~10%之間，對乙基化收率以及8-29a和8-29b的比例無明顯影響[22]8-6c分別以溴乙烷或TsOCH2CH2F為烴化劑，可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟羅沙星的重要中間體[7]。

8-6c

8-30aR=Et

8-30b

R=CH2CH2F8-14a脫去保護基后，與1,1-二碘乙烷反應(yīng)，在1位和2位構(gòu)成四元環(huán)化合物8-31，是合成普利沙星的重要中間體[12]。

8-14a

8-311位直接引入環(huán)丙基，可為環(huán)丙沙星等藥物的制備開辟另一捷徑，這一課題一直是研究的熱點，至今仍無滿意答案。溴代環(huán)丙烷的溴原子不夠活潑，難以發(fā)生環(huán)丙基化反應(yīng)，而溴代環(huán)丙烷的1位引入乙氧基后，與8-6a反應(yīng)可得到8-32，后者經(jīng)鈉硼氫-三氟化硼還原可得8-18a[24]，該法所用的試劑昂貴，反應(yīng)條件要求高，無工業(yè)價值。

8-6a

8-32

8-18a對-氟硝基苯的氟原子較為活潑，可與8-6a反應(yīng)得8-33[25]，經(jīng)還原得化合物8-34[26]，雖然理論上8-34經(jīng)Schiemann反應(yīng)應(yīng)該得合成二氟沙星和沙拉沙星的中間體8-18b，但未見該反應(yīng)的成功報道。

8-6a8-338-343位酯的水解6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或堿性的條件下水解為羧酸8-35a和8-35b[1,13]6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子較活潑，必須在酸性條件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，產(chǎn)生羥基化合物8-36b[27]8-18aR=環(huán)丙基8-35aR=環(huán)丙基8-29aR=乙基8-35bR=乙基二氟化合物8-9a也應(yīng)在酸性條件下水解化合物8-38中的酯和酰胺可同時水解，得托氟沙星(8-1g)8-9a

8-378-38

8-1g7位的親核取代反應(yīng)大多數(shù)氟喹喏酮藥物的結(jié)構(gòu)特征之一是在喹喏酮母環(huán)的6和7位分別帶有氟原子和含氮雜環(huán)，在其合成路線中，含氮雜環(huán)都是通過親核取代反應(yīng)引入。因此研究喹喏酮環(huán)上的親核取代無論對于氟喹喏酮類化合物的結(jié)構(gòu)改造，還是合成工藝改進都具有重要意義在親核取代反應(yīng)中，離去基團的離去性能是影響反應(yīng)的一個重要因素，常見基團離去能力的大致次序為F＞NO2＞OTs＞Cl,Br,I[32]，另外，一個易于離去的基團通常在其鄰或?qū)ξ痪哂袕娢娮踊；衔?-18a或8-29a不能與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)，因其對位基團的拉電子作用不夠強，水解成羧酸8-35a和8-35b后，可能是3位羧基的氫與4位羰基的氧形成氫鍵，加強了羰基的拉電子效應(yīng)。在化合物8-35的結(jié)構(gòu)中，7位鹵素受其對位羰基吸電子作用的影響，相對其6位氟原子而言是易于離去的基團，但由于氯原子本身的離去性能不強，故化合物8-35b或8-35a與哌嗪反應(yīng)時，除形成主產(chǎn)物諾氟沙星（8-1a）或環(huán)丙沙星（8-1f）外，尚有由于6位氟原子競爭反應(yīng)而形成的副產(chǎn)物8-39a和8-39b。8-35b在DMF中與哌嗪在130~140℃反應(yīng)，得產(chǎn)物8-1a（收率66%）和8-39a（收率26%）[1]。若以6,7-二氟喹諾酮8-35c與哌嗪反應(yīng)，因氟原子的離去性能明顯優(yōu)于氯，則僅得諾氟沙星，收率82.3%，未發(fā)現(xiàn)6-取代的產(chǎn)物[28]。8-35bR=Et,X=Cl8-1aR=Et8-39aR=Et,X=Cl

8-35aR=環(huán)丙基,X=Cl8-1fR=環(huán)丙基8-39bR=環(huán)丙基,X=Cl

8-35cR=Et,X=F8-40a與1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h，得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；而8-40b在100℃反應(yīng)2h，僅得產(chǎn)物8-41a(收率73%)

8-40aX=Cl8-41a8-41b8-40bX=F由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的價格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多，工業(yè)生產(chǎn)不可能以前者為原料合成諾氟沙星，由8-4a經(jīng)8-29a制得的35b發(fā)生親核取代時位置選擇性不好，曾經(jīng)嚴重制約了諾氟沙星的生產(chǎn)成本和質(zhì)量8-29a在ZnCl2的催化下，與硼酸和乙酸酐反應(yīng)形成硼酸酯螯合物8-42a，在8-42a的結(jié)構(gòu)中，由于4位羰基上氧原子的孤對電子向硼的空軌道轉(zhuǎn)移，而這種電子轉(zhuǎn)移比8-35b的氫鍵絡(luò)合強得多，極大地加強了羰基的吸電子作用，活化了其對位（7位）的氯原子，它在較低的溫度（70~80℃）與哌嗪順利完成親核取代反應(yīng)，再水解得諾氟沙星（8-1a），兩步收率83%

8-29a8-42a

由8-18a經(jīng)硼酸酯螯合物也可合成環(huán)丙沙星，同樣，該法反應(yīng)位置選擇性高；另一方法是由羧酸化合物8-35a直接與哌嗪反應(yīng)，經(jīng)過改進，以異戊醇為溶劑，產(chǎn)物中8-39b的含量可降至10%左右，在精制過程中可基本除去，這個方法的總收率雖然略低于硼酸酯螯合法，但也不失其優(yōu)點，它避免使用硼酸和氯化鋅等試劑，降低成本，減少三廢污染。兩個方法各有特色，為不同的廠家采用。8-43aX=O,Y=CHCH38-43bX=S,Y=CH2?把8-43b（經(jīng)8-9b水解而得）的硫原子氧化成亞砜8-44后，原來的給電子基變?yōu)槔娮踊?-44與甲基哌嗪的反應(yīng)發(fā)生在氯原子的位置，再還原得蘆氟沙星(8-2b)[9]，這是蘆氟沙星的另一合成法。

8-43b8-448-45

8-2b

工業(yè)上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37與甲基哌嗪反應(yīng)制得9,10-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中與1-甲基哌嗪反應(yīng)，產(chǎn)物的1HNMR圖上相應(yīng)于哌嗪的甲基出現(xiàn)兩個單峰，在低場區(qū)有二個單峰和二組雙峰，這二組雙峰的偶合常數(shù)分別為10.8Hz和8.8Hz，因此推測該反應(yīng)形成了10-取代的產(chǎn)物蘆氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常數(shù)JH-F,ortho=10.8Hz)和9-取代的產(chǎn)物8-47(8位H的偶合常數(shù)JH-F,meta=8.8Hz)，根據(jù)低場區(qū)的二個單峰或二組雙峰的積分比，可以大致確定該混合物中兩個化合物的比例，發(fā)現(xiàn)其比例隨反應(yīng)溫度而略有變化[31]，溫度越高，越易形成8-47，表8-3反應(yīng)條件與產(chǎn)物8-2b和8-47的比例反應(yīng)溫度和時間混合物收率8-2b/8-47140℃,2h54.8%69/3190℃,8h85.8%73/2760℃,10h72.1%75/25應(yīng)在構(gòu)成吡啶苯并噻嗪環(huán)之前，先引入甲基哌嗪，由化合物8-26經(jīng)8-27環(huán)合和水解得蘆氟沙星化合物8-37與1-甲基哌嗪的反應(yīng)僅得氧氟沙星，并未發(fā)現(xiàn)形成9-取代副產(chǎn)物。與8-46的類似反應(yīng)相比，說明硫原子比氧更加降低了其鄰位氟原子的離去能力，這可能是硫的體積較大，對其鄰位產(chǎn)生位阻?；衔?-49與2-甲基哌嗪反應(yīng)得加替沙星（8-1i）的收率僅為19.4%[15]，明顯低于由8-37制備氧氟沙星的類似反應(yīng)，8-37和8-49結(jié)構(gòu)中離去基團（都是氟原子）的鄰位都有給電子基團氧原子，可能是前者的氧構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，位阻較小，而后者的氧原子（或甲氧基）可自由旋轉(zhuǎn)，位阻較大，影響親核試劑對7位的進攻。

8-498-1i

8-508-1i

8-51

8-52

化合物8-51因其8位有體積較大的溴原子，降低了7位氟的活性，與3-氨基氮雜環(huán)丁烷的反應(yīng)要在100℃以上，持續(xù)24小時，由于長時間加熱，引起3位脫羧的副反應(yīng)，產(chǎn)物8-52的收率不足20%，用8-51的硼酸酯螯合物進行親核取代也不能提高收率，但在8-51的反應(yīng)體系中加氯化鋰，60℃反應(yīng)2小時，8-52的收率可達80%，鋰離子的催化作用可能是它與3位羧基和4位羰基的螯合所至[36]6,7,8-三氟苯并噻喃化合物8-53a與1-甲基哌嗪反應(yīng)得化合物8-54，但6-氟-7-氯類似物8-53b不反應(yīng)[37]，這可能是1位的硫原子比氮原子有更大的給電子作用，增加了整個芳香環(huán)的電子密度，鈍化了鹵素的離去能力。8-53aX1=X2=F,R=Et8-548-53bX1=Cl,X2=H,R=H化合物8-6a不能與甲基哌嗪發(fā)生親核取代，其8位硝化產(chǎn)物8-55因硝基的強烈拉電子效應(yīng)與甲基哌嗪的反應(yīng)可得化合物8-56

8-6a8-558-56

6-氟-7-氯喹諾酮-3-羧酸酯化合物8-18a，8-29a或9,10-二氟吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪化合物8-9a不能與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)，必須水解成相應(yīng)的羧酸8-35a，8-35b或8-45后，親核取代才有可能發(fā)生。對于6,7,8-三氟-3-羧酸酯化合物8-30a和8-30b或6-氟-7-氯-1,8-二氮雜萘-3-羧酸酯化合物8-22a~c，它們7位的鹵素較活潑，羧酸酯可以先取代再水解，也可先水解再取代。某些產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，如洛美沙星(8-1c)，氟羅沙星(8-1e)，依諾沙星(8-1d)和托氟沙星(8-1g)等均以先取代后水解收率較高。作為親核試劑，仲胺的親核性優(yōu)于伯胺，如托氟沙星(8-1g)[19]和上面提到的化合物8-52的合成；環(huán)狀仲胺優(yōu)于開鏈仲胺，如巴洛沙星(8-1k)[40]的合成，這可能是環(huán)狀仲胺的位阻較小，同樣，當哌嗪環(huán)上有取代基時，一般是以位阻較小的氮原子參與反應(yīng)，如司氟沙星(8-1h)[16]的合成以及上述合成洛美沙星(8-1c)和加替沙星（8-1i）的例子

8-22c

8-1g

8-50

8-1k

8-1h醇類化合物也可作為親核試劑，如化合物8-37與乙醇在8mol/LKOH中回流，可得8-59

8-378-59

有時碳負離子也可作為親核試劑，如合成左氧氟沙星的中間體8-24與氰乙酸乙酯反應(yīng)得8-60，后者經(jīng)水解脫羧，與二溴乙烷環(huán)合，水解成酰胺，Hoffman降解得帕珠沙星(8-2e)

8-24

8-60

8-2e這是帕珠沙星合成的重大改進，早期的方法是以2,3,4,5-四氟苯甲酸為原料，按先構(gòu)建氨基環(huán)丙基再合成吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪的策略來制備帕株沙星[43]，該方法涉及10多步反應(yīng)，工藝復雜，不適合工業(yè)生產(chǎn)喹諾酮8位的氟原子有時也能發(fā)生親核取代反應(yīng)，如化合物8-62與甲醇鈉反應(yīng)可得加替沙星(8-1i)[15]，這是另一合成加替沙星的方法。8-628-1i

化合物8-58與芐醇在8mol/LKOH中回流，可得7,8-二取代化合物8-63

8-58

8-63

化合物8-64經(jīng)氫化鈉作用在8位環(huán)合得化合物8-65[46]，但8-36a與8-66反應(yīng)卻得6,7位的環(huán)合產(chǎn)物8-67[47]。8-64

8-65

8-36a

8-66

8-67

雖然硝基也是一潛在的離去基團，而且一般情況下其離去能力優(yōu)于氯原子[32]，如8-68與KF的反應(yīng)得產(chǎn)物8-69，但化合物8-70，8-71和8-68（硝基分別位于母環(huán)的6，7，和8位），與哌嗪或4-甲基哌嗪的反應(yīng)，離去基團都是位于硝基鄰位的鹵素，分別形成產(chǎn)物8-72[48]，8-73[49]和8-74[39]，硝基并不離去。8-68與2-巰基乙醇反應(yīng)，得7,8-二取代產(chǎn)物8-75。另一方面，8-55與2-巰基乙醇反應(yīng)得單取代化合物8-76，與4-甲基哌嗪反應(yīng)得8-56，與KF不反應(yīng)