肝病臨床用藥經(jīng)驗-海南脂肪肝醫(yī)院

肝病臨床用藥經(jīng)驗海南瓊島醫(yī)院肝病科內(nèi)容提要一、基本藥物的概念及理解二、肝病基本藥物的種類及特點三、合理應(yīng)用基本藥物治療慢性肝病四、臨床實踐體會慢性肝病是社區(qū)和農(nóng)村的常見慢性病之一；主要包括慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病和肝硬化；對這些慢性肝病的治療，除了慢性乙肝、丙肝有抗病毒治療指征的以外，主要依靠保肝治療；現(xiàn)有基本藥物基本能滿足保肝治療需要。

基本藥物的概念及理解“基本藥物”的概念，由世界衛(wèi)生組織于1977年提出指的是能夠滿足基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜、保證供應(yīng)、基層能夠配備、國民能夠公平獲得的藥品，主要特征是安全、必需、有效、價廉各國公共醫(yī)療保障體系都不可能為民眾的所有藥物開支付賬，因此對所有上市的藥品進行適當(dāng)?shù)腻噙x，編制出基本藥物目錄。目前，全世界約有160個國家和地區(qū)擁有正式的基本藥物目錄。藥價高漲以及醫(yī)療保障的不完善，使得中國居民“看病貴”問題突出。中國于2009年開始新一輪的醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革，其中實施國家基本藥物制度是深化醫(yī)改的五項重點工作之一。中國基本藥物則是適應(yīng)中國基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價格合理，能夠保障供應(yīng)，公眾可公平獲得的藥品。是國家針對主要影響人群健康的疾病問題，在所有已上市的同類藥品中，由專家利用科學(xué)方法優(yōu)化選擇出的、最具安全有效性、成本效益最佳的藥品。”根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、藥物經(jīng)濟學(xué)的評價和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等安全性信息，從眾多藥品中優(yōu)選出同類藥物中安全有效且效益與風(fēng)險、效果與成本綜合評價最好的藥物，作為基本藥物。在國際上有專家將基本藥物稱為“最優(yōu)的藥品”

目前我國已經(jīng)上市的藥品超過1．6萬種，此次基本藥物目錄共挑選出了307種。肝病上市藥品有近300種，包括西藥120種，中成藥160余種，列入首批國家基本藥物目錄的肝病輔助藥物4種。包含了保肝治療的二個主要方面的藥物，即降低轉(zhuǎn)氨酶的聯(lián)苯雙酯和護肝片，改善黃疸的熊去氧膽酸和茵枝黃。浙江省又增補了用于降低轉(zhuǎn)氨酶的甘草酸二銨和用于改善黃疸的門冬氨酸鉀鎂。這些降低轉(zhuǎn)氨酶和改善黃疸的藥物，都是肝病臨床上最常用的藥物，確是安全有效、又相對廉價的好藥。事實上，在早年治療肝病中，包括88年甲肝大流行時，我們都是應(yīng)用這些基本藥物解決了大問題。近年來，“保肝”藥物“新”品種大量上市，價格也一個比一個貴，但并沒有大的突破。真正有所突破是慢性乙肝和丙肝的抗病毒治療藥物，但大都是進口的，療效也不夠理想；鑒于慢性乙肝、丙肝的抗病毒治療有著嚴(yán)格的用藥指征，必須在有較豐富經(jīng)驗的?？漆t(yī)師指導(dǎo)下才能合理應(yīng)用；在目前，社區(qū)和基層醫(yī)生還只能與?？漆t(yī)生配合進行規(guī)范的抗病毒治療；適合抗病毒治療的慢性肝病畢竟只是少數(shù).隨著社會的發(fā)展和人民生活方式的變化，酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病將逐步增加并可能取代慢性乙肝、丙肝，成為主要的慢性肝病。因此，作為社區(qū)和基層醫(yī)生，在防治慢性肝病這一常見多發(fā)病中能夠大有作為，合理應(yīng)用現(xiàn)有肝病基本藥物，可以滿足基本治療需要。不論是醫(yī)生還是患者，都需要對藥品有正確的認(rèn)識。質(zhì)量合格、對癥、治病的藥就是好藥，不是價格越高藥品越好。另外，從某種意義上說，越是新上市藥品，用藥的風(fēng)險可能越大。

肝病基本藥物的種類及特點1、降肝酶藥物:聯(lián)苯雙酯護肝片甘草酸二銨聯(lián)苯雙酯我國1974年創(chuàng)制是合成五味子素時中間體。[藥理及療效]

藥理實驗證明，小鼠口服本品能減輕因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT升高。

臨床研究和應(yīng)用表明，其近期降A(chǔ)LT作用肯定，服藥1個月后呈大幅度降酶，隨療程延長而逐漸提高。ALT復(fù)常率達80％－85％。其遠期療效較差。半年內(nèi)反跳者占53.8，但反跳者再服本品ALT仍可下降，甚至恢復(fù)正常。合用肌苷，可減少本品的肝酶反跳現(xiàn)象。[適應(yīng)證及用法]適用于各種慢性肝病、且長期血清ALT升高者。成人：

滴丸劑（1.5mg）：一次5粒～10粒，一月3次，一日3次，連服3個月；片劑（25mg）：一次25～50mg，連服3個月。兒童：一次0.5mg，一日3次，連服3～6個月。[不良反應(yīng)及禁忌證]：不良反應(yīng)輕微，可有口干，輕度惡心，偶見皮疹。個別患者可出現(xiàn)黃疸及病情惡化，應(yīng)停藥。肝硬化患者，以及妊娠期及哺乳期婦女不宜用。老年患者及有黃疸的慢性肝炎患者要慎用。[點評]

本品為快速降肝酶藥，降酶快，幅度大，有立竿見影的降肝酶效果；與其他眾多降肝酶藥有很好的療效/價格比；缺點是停藥后反跳率高，故需用足療程，減量停藥。護肝片（中成藥）

由柴胡、茵陳、板蘭根、五味子、豬膽粉、綠豆組成。

[藥理及療效]：疏肝理氣，健脾消食。具有降低轉(zhuǎn)氨酶作用

[適應(yīng)證及用法]：用于慢性肝炎及早期肝硬化等?？诜?，一次4片，一日3次。

[不良反應(yīng)及禁忌證]：尚缺少相關(guān)資料。

[點評]：本品包含多味中藥，協(xié)同發(fā)揮作用，故同時具有降肝酶、改善黃疸及可能升高白蛋白；因其中五味子素有效成分較高，故臨床上觀察到的還以降肝酶為主；鑒于停藥過早易反跳，故除需用足療程，并逐漸減量停藥。

甘草酸二銨(DiammoniumGlycyrrhizinate)

系從甘草中分離、篩選出的體甘草酸二銨鹽。[藥理及療效]藥理實驗證明，能減輕四氯化碳引起的肝損傷和血清ALT升高。還具有抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流、及免疫調(diào)節(jié)的作用。臨床研究和觀察表明，受治患者升高的血清ALT復(fù)常率達70～80％，且下降速度較快。[適應(yīng)證及用法]：用于伴有ALT升高的慢性肝炎。常用30mL（150mg）加入5％～10％葡萄糖液250mL緩慢靜滴，每日1次。[不良反應(yīng)及禁忌證]：少數(shù)患者可有血壓升高、頭昏、頭痛、上腹部不適、腹脹、下肢浮腫、皮疹和發(fā)熱等。有嚴(yán)重低血鉀癥、高血鈉癥、心、腎功能不全和中、重度高血壓者忌用。妊娠婦女、新生兒和嬰幼兒不宜使用。[點評]：具有良好的降肝酶作用?？捎糜诳诜蹈蚊杆幆熜芳鸦虿∏檩^重、口服藥物困難患者治療。需注意監(jiān)測血壓和血清鉀、鈉濃度，如出現(xiàn)高血壓、鈉潴留和低血鉀，應(yīng)減量或停藥。2、改善黃疸藥物

茵枝黃顆粒熊去氧膽酸(UDCA)門冬氨酸鉀鎂

茵枝黃顆粒由茵陳、梔子、黃芩苷、金銀花四味中藥（提取物）組成的中成藥。[藥理及療效]：實驗研究證明，對中毒性肝損傷具有良好防治作用，保護肝細(xì)胞，降A(chǔ)LT，并可促使膽汁分泌，有明顯利膽作用。臨床觀察表明，對各型黃疸型肝炎的膽紅素下降與治療前比較均有顯著差異，尤其以急性黃疸型肝炎療效最顯著。[適應(yīng)證及用法]：用于伴有黃疸的急性、慢性病毒性肝炎，屬于濕熱邪毒內(nèi)蘊證者。一次2袋（每袋3g），一日3次，一個月為一療程[不良反應(yīng)及禁忌證]：尚缺少相關(guān)資料。[點評]：本品是口服制劑，與注射液比較，具有同樣較好的退黃效果。但服用方便，又相對安全。臨床上可替代注射液用于更多肝病患者改善黃疸，以避免注射液可能發(fā)生的不良反應(yīng)。熊去氧膽酸(UDCA)

[藥理及療效]：增加膽汁酸分泌，并導(dǎo)致膽汁酸成分的變化，使其在膽汁中含量增加，發(fā)揮利膽退黃作用。具有對細(xì)胞膜的保護作用和免疫調(diào)節(jié)作用。降低人膽汁中膽固醇及膽固醇酯的濃度和膽固醇的飽和指數(shù)，從而有利于膽固醇結(jié)石溶解。[適應(yīng)證]：各類膽汁淤積性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽固醇結(jié)石膽汁缺乏性脂肪瀉。用法：成人每日8～15mg/公斤體重，分3次口服。不良反應(yīng)主要為腹瀉，發(fā)生率約2％偶見便秘、過敏、頭痛、頭昏、胰腺炎和心動過緩等。禁忌證膽道完全梗阻及嚴(yán)重肝功能減退者忌用。[點評]：本品對慢性肝病的治療作用日益受到重視，尤其對伴有膽汁淤積者已成為首選藥物。深入研究揭示了本品更多作用，確立了它在慢性肝病伴膽汁淤積癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽菅炎的主要療法地位。國產(chǎn)熊去氧膽酸質(zhì)量有待提高，進口產(chǎn)品（優(yōu)思弗）價格太高。門冬氨酸鉀鎂（注射液）門冬氨酸鉀鹽與鎂鹽的混合物。[藥理及療效]：門冬氨酸鉀鎂具有降低血清膽紅素的作用。參與細(xì)胞代謝，有助維持和改善肝功能；國外自60年代起用于治療各型肝炎；國內(nèi)70年代起先后用于治療心律失常，心功能不全，急、慢性肝炎，高膽紅素血癥，取得較好療效，目前仍廣泛應(yīng)用，具有實用價值。[適應(yīng)證及用法]：主要用于伴有高膽紅素血癥的病毒性肝炎和其他急、慢性肝病。也用于低血鉀癥、心律失常和冠心病的輔助治療。成人劑量為10～20mL，加入5％或10％葡萄糖溶液250～500mL內(nèi)緩慢靜滴，每日1次；重度黃疸患者每日可用2次。兒童劑量酌減。[不良反應(yīng)及禁忌證]：靜滴過快可引起惡心、嘔吐、面部潮紅、血菅性疼痛、血壓下降；腎功能不全及高血鉀癥患者禁用；房室傳導(dǎo)阻滯者慎用。[點評]：在1988年甲肝大流行中，本品治療較重的急性黃疸型肝炎取得明顯療效，較輕病例口服也同樣有效；是目前治療急、慢性肝病西藥中有效改善黃疸的相對廉價藥物。

合理應(yīng)用基本藥物

治療慢性肝病1、慢性乙型肝炎臨床上分為以下二種：HBeAg

陽性慢性乙型肝炎

血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg

陽性，抗-HBe

陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

HBeAg

陰性慢性乙型肝炎

血清HBsAg

和HBVDNA陽性，HBeAg

持續(xù)陰性，抗-HBe

陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

根據(jù)生化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度.

治療總體目標(biāo)最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。按《指南》要求，規(guī)范抗病毒治療規(guī)范指征：HBeAg或（和）HBVDNA陽性（＞104）；ALT升高（＞2ｘULN）或肝組織有明顯炎癥壞死．規(guī)范藥物：普通遍干擾素、聚乙二醇干擾素；拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定；規(guī)范監(jiān)測規(guī)范療程：HBeAg陽性慢性乙肝至少2年；HBeAg陰性慢性乙肝至少2年半“保肝治療”對抗病毒治療初期，ALT過高（尤其10倍以上）或伴有黃疸患者，以及不適合或缺乏條件進行抗病毒治療患者，可酌用降肝酶或（和）改善黃疸的藥物降肝酶藥物，一般可首選護肝片，如療效欠佳或ALT過高，可選用聯(lián)笨雙酯，口服有困難者可選用甘草酸二銨靜滴改善黃疸可用熊去氧膽酸或（和）茵枝黃顆粒，口服有困難或黃疸較深患者，可改用或合用門冬氨酸鉀鎂靜滴。2、慢性丙型肝炎診斷依據(jù)：僅憑抗HCV陽性不要輕易作出診斷，必須同時HCVRNA陽性方可明確診斷。治療：目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。

干擾素(IFN)α是抗HCV的有效藥物，《指南》推薦干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療。但需在感染、肝病或消化?？谱≡褐委?、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

是指排除過量飲酒和其他明確的損肝因素，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征。包括：單純