第二章 藥效學(xué)W

第二章

藥物效應(yīng)

動力學(xué)

pharmacodynamicsPharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機制第五節(jié)藥物與受體

第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果一、基本概念（一）藥物效應(yīng)（effect）（二）藥物作用(action)（三）作用機制（mechanism）

NA(NE)激動α-R→VSM收縮→血壓上升。實際上作用與效應(yīng)二者常通用。

作用與效應(yīng)第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果二、藥理效應(yīng)的基本類型（一）興奮（excitation） 亢進（augmentation）（二）抑制（inhibition） 麻痹（paralysis）二、藥理效應(yīng)的基本類型（三）特點同一藥物在機體不同器官或系統(tǒng)表現(xiàn)可不同異丙腎上腺素isoprenaline心臟興奮why?血管平滑肌松弛二、藥理效應(yīng)的基本類型（三）特點同一藥物作用于不同部位的同一類組織也可引起不同的效應(yīng)。腎上腺素adrenalineepinephrine皮膚粘膜血管收縮骨骼肌血管舒張why?β1受體激動藥β1agonist自律性↑收縮力↑心率↑激動心肌β1受體細(xì)胞內(nèi)AC↑,

cAMP↑，Ca2+↑心輸出量↑血壓↑

、心肌耗氧量↑群體水平藥物對機體的影響常是多層次的、多環(huán)節(jié)整體情況下，藥物對某一層次的最后效應(yīng)可以是藥物對多方面多層次作用的綜合結(jié)果。

如硝苯地平離體：抑制心臟；整體：引起心率加快。為什么？二、藥理效應(yīng)的基本類型（三）特點同一藥物在機體不同器官或系統(tǒng)表現(xiàn)可不同同一藥物對同一類組織的作用也可能不同藥理效應(yīng)可表現(xiàn)為相反/雙向作用效應(yīng)形式有直接作用和間接作用,局部作用和全身作用糖皮質(zhì)激素和胰島素與血糖。米帕明與情緒?？顾崴幣c胃酸。

有些藥物效應(yīng)用興奮和抑制來描述似乎不妥第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果三、藥物作用的選擇性（一）選擇性(selectivity)

即藥理效應(yīng)的專一性藥物對機體不同組織器官在作用性質(zhì)或作用強度方面的差異。三、藥物作用的選擇性（二）特點多數(shù)情況下，藥理效應(yīng)的選擇性與藥物作用的特異性有密切關(guān)系。有些藥物作用特異性高，但藥理效應(yīng)的選擇性低。選擇性是相對的，而非絕對。三、藥物作用的選擇性（三）產(chǎn)生原因藥物體內(nèi)分布的差異組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異組織生化機能的差異三、藥物作用的選擇性（四）意義是藥物分類的基礎(chǔ)是臨床選藥的依據(jù)是新藥研制的方向第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果四、藥物作用的臨床效果有利：治療作用

therapeuticeffect

不利：不良反應(yīng)

adversedrugreaction治療作用therapeuticaction治療作用：指符合治療作用（用藥目的），有利于治療、預(yù)防疾病的藥物作用。

Effectsofdrugsthatarebeneficialtocure,oralleviationorpreventionofdiseases.

對因治療(etiologicaltreatment)

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子的治療，又稱治本。

①補充治療replacementtherapy：補充體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)或代謝物質(zhì)（不足）的治療。②therapybykillingpathogens.③immuno-therapy:activeimmunity-vaccine;passiveimmune-globulins.④genetherapy.對癥治療：symptomatictherapy目的在于改善疾病癥狀的治療，又稱治標(biāo)。治療量或有效量：是指能產(chǎn)生明顯生物效應(yīng)，而不引起機體組織毒性反應(yīng)的劑量。不良反應(yīng)

（adversedrugreaction,ADR）

凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的有害作用。

不良反應(yīng)

（adversedrugreaction,ADR）機制相關(guān)的不良反應(yīng)（mechanisms-basedADR,MBADR）副作用sideeffect毒性反應(yīng)toxicreaction后遺效應(yīng)aftereffect停藥反應(yīng)withdrawalreaction非機制相關(guān)的不良反應(yīng)(non-mechanism-basedADR,NMBADR)變態(tài)反應(yīng)allergicreaction特異質(zhì)反應(yīng)idiosyncrasy

副作用（sideeffect）:

藥物在治療劑量時引起與治療目的無關(guān)的作用，給病人帶來輕微的不適或痛苦，多半是可以恢復(fù)的功能性變化。與藥物選擇性低有關(guān)。因作用涉及多個器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時，其他效應(yīng)即成為副作用。是藥物本身固有的，可以預(yù)料，難以避免有些副作用可采用聯(lián)合用藥加以糾正。

ADR毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大，療程過長而致藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的嚴(yán)重危害性反應(yīng)。本質(zhì)上是藥理效應(yīng)的進一步增強和延續(xù)。有時也因機體對藥物的高敏感性而在正常劑量下產(chǎn)生，發(fā)生于個別機體。一般較嚴(yán)重，危害大，甚至可危及生命?？梢灶A(yù)知，不應(yīng)該發(fā)生，應(yīng)盡力避免。肝、腎功能減退時更易發(fā)生（蓄積）。

ADRADR毒性反應(yīng)（toxicreaction）急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)

ADRADR致畸胎(teratogenesis)：妊娠的20d至3mon內(nèi)為胚胎器官形成期，此時胚胎對藥物的致畸作用最敏感。

孕婦應(yīng)盡量少用藥，最好不用藥。因有很多原被認(rèn)為無致畸作用的藥物不斷被發(fā)現(xiàn)可能有致畸作用。

特殊毒性(specialtoxicity)ADRADR致癌(carcinogenesis)：有些藥物如巰唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等可引起癌癥。致突變(mutagenesis)：指藥物能誘發(fā)某種細(xì)菌發(fā)生基因突變的作用，具有此作用的藥物往往提示其有潛在的致畸和致癌作用。特殊毒性(specialtoxicity)ADRADR后遺效應(yīng)（aftereffect）： 指停藥后，血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）：

指長期用藥，突然停藥后，原有疾病的加劇，也稱反跳現(xiàn)象（reboundreaction）。ADRADR變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）：又稱過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）是藥物引起的免疫反應(yīng)。與藥物的藥理作用、劑量大小無關(guān)，而與病人的特異體質(zhì)有關(guān)而產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。包括免疫學(xué)中的各種免疫反應(yīng)。

ADRADR特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：

由先天遺傳異常所致患者對藥物產(chǎn)生的遺傳異常反應(yīng)，使少數(shù)特異體質(zhì)的人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥救治有效。ADRADR主要內(nèi)容第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機制第五節(jié)藥物與受體

第二節(jié)量效關(guān)系一、基本概念一、基本概念量效關(guān)系（doseeffectrelationship）

指藥物的藥理效應(yīng)與劑量或血藥濃度之間的關(guān)系。在一定劑量范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)隨劑量增大而增強。量效關(guān)系曲線（doseeffectcurve）

以藥理效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，以藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖所得曲線即量效曲線（doseeffectcurve）。第二節(jié)量效關(guān)系一、基本概念二、藥物效應(yīng)的種類及量效曲線（一）量反應(yīng)（二）質(zhì)反應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系一、基本概念二、藥物效應(yīng)的種類及量效曲線（一）量反應(yīng)（二）質(zhì)反應(yīng)（一）量反應(yīng)量反應(yīng)（gradedresponse）效應(yīng)可用連續(xù)性數(shù)量值表示的反應(yīng)。藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變。一個個體的效應(yīng)指標(biāo)以數(shù)量的增減或分級來表示，可用具體數(shù)量表示或用最大反應(yīng)的百分率表示。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計上屬于計量資料。量反應(yīng)的量效曲線直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線（一）量反應(yīng)量效曲線的意義

特定的位點最小有效量（minimaleffectivedose）或最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration），也稱閾劑量（thresholddose）或閾濃度（thresholdconcentration）最大有效濃度（maximaleffectiveconcentration）半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）：斜率（slope）effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)閾濃度最大效應(yīng)最大有效濃度個體差異(individualvariability)

生物的個體差異現(xiàn)象普遍存在，藥理效應(yīng)也是如此，如給予同等藥量，不同個體間的效應(yīng)強弱存在明顯差異；達到相同效應(yīng)所需的藥量在不同個體間也存在明顯差別。Effect(%ofmaximalresponses)100500LgC平均值(averagevalue)標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviation)（一）量反應(yīng)量效曲線的意義

評價藥物作用強弱：效能（efficacy）(maximumefficacy,Emax)effect(%ofmaximalresponses)0lgc最大效應(yīng)10050

Emax（一）量反應(yīng)量效曲線的意義

評價藥物作用強弱：效價強度（potency）反映藥物效應(yīng)與藥物劑量的關(guān)系，為藥理效應(yīng)性質(zhì)相同的藥物之間等效劑量的比較。lgＣACBD100500responsesefficacyefficacyefficacypotencypotencypotencypotencyefficacychlorothiazide（二）質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示。如有效/無效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。主要指群體的效應(yīng)。以反應(yīng)發(fā)生的陽性率表示。必須用多個動物或多個實驗標(biāo)本進行實驗。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計上屬于計數(shù)資料。質(zhì)反應(yīng)的量效曲線（二）質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義幾個特定的特點半數(shù)有效量（50％effectivedose，ED50）：半數(shù)致死量（50％lethaldose，LD50）：ED99

：99%有效量；ED95

：95%有效量；LD1：1％致死量；LD5

：5%致死量。斜率（slope)：反應(yīng)陽性反應(yīng)的離散趨勢。質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:指LD50/ED50的比值，其值越大，表示藥物越安全，但并不絕對安全。安全范圍（marginofsafety):

ED95~LD5之間的距離。可靠安全系數(shù):

LD1/ED99，若>1.0，表示兩條曲線無重疊，則安全。（二）質(zhì)反應(yīng)100%50%ED50LD50AEALBEBL劑量效應(yīng)100%50%ED95LD5AEALBEBL95%5%劑量效應(yīng)Pharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機制第五節(jié)藥物與受體

第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系Structure-activityrelationship,SAR指藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物結(jié)構(gòu)的改變，包括其基本骨架、側(cè)鏈長短、立體異構(gòu)（手性藥物）、幾何異構(gòu)（順式/反式）的改變，均可影響藥物的理化性質(zhì)，進而影響藥物的體內(nèi)過程，甚至其藥效和毒性。

第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系重要意義有利于深入認(rèn)識藥物的作用和作用機制。有利于從本質(zhì)上學(xué)習(xí)，掌握藥物作用，指導(dǎo)臨床合理用藥。有利于定向設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)，研制開發(fā)新藥。第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)與發(fā)展20世紀(jì)30年代，認(rèn)識SAR20世紀(jì)60年代，定量的構(gòu)效關(guān)系（QSAR）近年來，分子空間構(gòu)象的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D－QSAR）Pharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機制第五節(jié)藥物與受體

第四節(jié)藥物的作用機制一、概念二、藥物作用機制分類三、藥物與受體一、概念

是人們用最先進現(xiàn)代科學(xué)方法進行研究后，對藥物效應(yīng)所作的（最新）解釋。人們對藥物作用機制的認(rèn)識是隨科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而不斷深入、不斷完善。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化，作用迥異，機制也各種各樣，概述其有以下幾種。二、作用機制分為類：

按藥物作用機制是否與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)分為兩大類：非特異性作用機制特異性作用機制非特異性作用機制影響PH值升高滲透壓氧化還原表面活性螯合作用膜穩(wěn)定作用

特異性作用機制參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運影響酶活性影響細(xì)胞膜的離子通道

特異性作用機制影響核酸代謝影響免疫功能基因治療（genetherapy）

將有正常功能的基因或其他基因直接/間接地導(dǎo)入患者體內(nèi)，取代患者原來不存在或表達很低的基因，以達到防治疾病的目的。與受體相互作用Pharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機制第五節(jié)藥物與受體

受體的概念與特性受體的類型細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的信使物質(zhì)受體與藥物的相互作用作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)

第五節(jié)藥物與受體

drugsandreceptorsreceptor： 首先識別和結(jié)合微量化學(xué)物質(zhì)的細(xì)胞組分，能傳遞、轉(zhuǎn)導(dǎo)信息，產(chǎn)生效應(yīng)，其本質(zhì)是蛋白質(zhì)。

一、受體的概念receptor：

受體是特異性介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。由1個或數(shù)個亞單位組成受體上與配體特異性結(jié)合部位稱為結(jié)合位點或受點（receptor

site）

一、受體的概念配體（配基）ligand：體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)激素自身活性物質(zhì)藥物等一、受體的概念受體的特性靈敏性飽和性多樣性競爭性特異性可逆性親和性二、受體的類型Ｇ蛋白耦聯(lián)受體（G－proteincoupledreceptors,GPCRs）門控離子通道型受體（受體操縱離子通道）（ligandgatedionchannelreceptor,receptoroperatedionchannel）具有酪氨酸激酶活性受體（tyrosinekinasereceptor

）細(xì)胞核內(nèi)受體（細(xì)胞核激素受體）cellnuclearhormonereceptorNH2COOH效應(yīng)蛋白G蛋白激動藥（一）G蛋白耦聯(lián)受體Gproteincoupledreceptor二、受體的類型δγααβAChAChNa+K+Na+K+N受體(二)配體門控離子通道受體Ligand-gatedionchannelreceptor受體操縱離子通道

酪氨酸激酶SSSSSS（三）酶活性受體酪氨酸激酶受體TyrosineKinaseReceptors胰島素酪氨酸殘基磷酸化酪氨酸激酶活性受體受體DNAmRNA轉(zhuǎn)錄翻譯蛋白甾體激素（四）細(xì)胞核內(nèi)受體三、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的信使物質(zhì)第一信使（firstmessenger)第二信使（secendmessenger）有cAMP,cGMP,IP3,DG,Ca2+第三信使（thirdmessenger）生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。四、受體與藥物的相互作用藥物與受體相互作用的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）速率學(xué)說（ratetheory）二態(tài)模型和三態(tài)模型學(xué)說（two-orthree-statemodeltheorymoonodG蛋白耦聯(lián)受體的復(fù)合模型占領(lǐng)學(xué)說四、受體與藥物的相互作用藥物與受體相互作用的方式(D:藥物；R:受體；DR:藥物.受體復(fù)合物；E:效應(yīng))DRDREK1K2actionDRD+RE???K1K2EEmax[D][D]KD＋[DR][RT]100%時，達Emax[D]>>KD，[DR][RT][DR]50%，[D]KD四、受體與藥物相互的作用[RT]因ＫＤ＝Ｋ２／Ｋ１，ＫＤ與藥物和受體的親和力成反比，ＫＤ越小藥物和受體的親和力越大。藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)KD的負(fù)對數(shù)（-lgKD

）為pD2，pD2值與藥物和受體的親和力成正比。四、受體與藥物的相互作用四、受體與藥物的相互作用藥物與受體相互作用評價指標(biāo)親和力（affinity):表示藥物與受體結(jié)合的能