脊髓損傷后骨代謝改變研究進(jìn)展

脊髓損傷后骨代謝改變研究進(jìn)展

脊柱損傷（psv）改變了身體的骨骼代謝，并導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。此外，骨骼松弛和異質(zhì)骨化是脊柱損傷患者的常見并發(fā)癥。骨質(zhì)疏松使肢體骨折風(fēng)險性加大,異位骨化通常發(fā)生于大關(guān)節(jié)的周圍,使關(guān)節(jié)功能受限,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。筆者就脊髓損傷后骨代謝改變研究進(jìn)展作一綜述。1脊柱損傷對骨骼代謝的影響1.1特殊類型腫瘤患者尿鈣及代謝特征結(jié)果脊髓損傷后骨鈣代謝發(fā)生明顯的改變,同時血清鈣調(diào)節(jié)激素的濃度也發(fā)生變化。脊髓損傷患者由于自主活動的喪失,使損傷平面以下骨組織中骨礦物質(zhì)大量釋放入血,導(dǎo)致血清離子鈣與無機(jī)磷濃度增加,同時尿鈣排泄增加,而血清總鈣濃度無明顯改變。也有報道血清總鈣濃度降低,這可能與血清白蛋白的濃度降低致蛋白結(jié)合鈣濃度下降有關(guān)。急性脊髓損傷后由于骨吸收增強(qiáng)且腎臟排泄鈣的功能減退會出現(xiàn)高鈣血癥,合并多發(fā)性骨折時發(fā)生高鈣血癥的危險性更大。兒童與青少年患者由于其本身骨轉(zhuǎn)換較快,因此他們發(fā)生脊髓損傷時亦易出現(xiàn)高鈣血癥。發(fā)生高鈣血癥的危險因素包括:新近發(fā)生的脊髓損傷所致癱瘓、完全性脊髓損傷、高位頸髓損傷、脫水及長期臥床等。損傷10d后尿鈣濃度開始增加,一般于傷后1～6個月達(dá)到高峰,脊髓損傷患者尿鈣峰值是完全制動的志愿者尿鈣峰值的2～4倍,被動負(fù)重鍛煉或在輪椅上活動并不能降低尿鈣峰值。脊髓損傷患者即使是低鈣飲食,尿鈣濃度也顯著升高,但高鈣飲食并不繼續(xù)增加尿鈣或血鈣的濃度。發(fā)生急性脊髓損傷后,甲狀旁腺激素(PTH)-VitD3軸受到抑制,PTH、1,25-(OH)2VitD3及腎臟cAMP濃度下降。Mechanick等報道完全性脊髓損傷患者比不完全性損傷患者PTH-VitD3軸受抑制更明顯。由于急性脊髓損傷患者易發(fā)生腎結(jié)石,通常需限制鈣的攝入,這種飲食上的限制將導(dǎo)致VitD的不足,此外,VitD的不足與陽光照射時間的減少或可能服用抗驚厥藥或其它藥物有關(guān),這些藥物誘導(dǎo)肝微粒體酶加速VitD的代謝。鈣與VitD攝入不足降低血清鈣濃度,刺激PTH的釋放,導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng),加速骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Bauman等報道慢性脊髓損傷患者25-OHD3濃度顯著降低,與血清PTH濃度呈負(fù)相關(guān)。慢性脊髓損傷患者血清1,25-(OH)2VitD3濃度顯著上升,與PTH濃度呈正相關(guān),提示甲狀旁腺功能亢進(jìn)及骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)。有學(xué)者在對完全性截癱患者PTH濃度的測定中發(fā)現(xiàn),損傷后1～4個月PTH濃度下降,損傷6個月后逐漸增加,PTH濃度與損傷后時間呈正相關(guān)。但也有報道慢性脊髓損傷患者PTH濃度低于正常水平,觀察到盡管血清離子鈣濃度與正常對照組相比差異無顯著性,但脊髓損傷患者PTH濃度低于對照組,1,25-(OH)2VitD3與PTH濃度呈正相關(guān),兩者與損傷平面呈負(fù)相關(guān)。脊髓損傷患者血清降鈣素濃度升高,其中四肢癱患者血清降鈣素濃度顯著高于截癱患者,降鈣素濃度上升可能是癱瘓肢體骨組織中礦物質(zhì)釋放入血的代償反應(yīng),有助于緩解骨吸收。1.2骨鈣蛋白的濃度脊髓損傷后早期骨吸收增強(qiáng),骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)。Maimoun等在對7名脊髓損傷后3個月男性患者的研究中發(fā)現(xiàn),血清與尿I型膠原C端肽CTX濃度及血清骨鈣蛋白濃度均顯著高于對照組。有學(xué)者則觀察到血清骨鈣蛋白濃度在脊髓損傷后1個月內(nèi)處于正常值范圍內(nèi),隨后持續(xù)增高,而尿羥脯氨酸/肌酸的比值在早期即已增高,提示脊髓損傷后骨吸收在先,隨后成骨細(xì)胞的活性開始增加。Roberts等發(fā)現(xiàn),脊髓損傷后1周骨吸收標(biāo)志物開始增加,至第10～16周達(dá)到高峰,為正常范圍上限的10倍,而骨形成標(biāo)志物雖有輕度上升,但仍在正常值范圍內(nèi),這表明脊髓損傷后早期骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng),并有重建負(fù)平衡。一般損傷1～2年后,這種脫偶聯(lián)狀態(tài)可消除,形成新的偶聯(lián)平衡。1.3不同類型損傷患者bmc變化情況脊髓損傷患者BMC急劇下降。截癱患者骨盆與下肢BMC丟失顯著,而四肢癱患者上肢也發(fā)生明顯的BMC丟失,且丟失程度與下肢相似,不完全性脊髓損傷患者如脊髓半側(cè)損傷(Brown-Sequard型)等,癱瘓肢體膝關(guān)節(jié)部位BMC丟失比對側(cè)明顯。脊髓損傷平面決定BMC丟失的范圍,但不影響B(tài)MC丟失的程度。我們研究發(fā)現(xiàn),完全性癱瘓與不完全性癱瘓患者的骨質(zhì)疏松程度并無明顯差異。損傷后功能鍛煉并不能阻止損傷平面以下的BMC丟失。完全性脊髓損傷患者的BMC丟失比不完全性脊髓損傷患者顯著。多數(shù)文獻(xiàn)報道脊髓損傷患者的腰椎BMC無明顯丟失,這可能與持續(xù)負(fù)重有關(guān),甚至有報道損傷后腰椎BMC增加。有報道BMC丟失主要發(fā)生在脊髓損傷后4～16個月,隨后進(jìn)入平臺期。Dauty等對脊髓損傷后1年的患者的研究顯示,損傷平面以下BMC顯著丟失,與正常對照組相比丟失41%,其中下肢和骨盆BMC分別丟失48%和55%,股骨頸和股骨轉(zhuǎn)子分別丟失30%和39%,股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端丟失52%和70%,損傷平面以上BMC無明顯丟失,腰椎BMC丟失11%,截癱患者上肢BMC與正常對照組相比無明顯丟失,四肢癱患者上肢BMC顯著丟失,其中又以前臂遠(yuǎn)端最明顯。Warden等報道脊髓損傷患者在損傷急性期內(nèi)跟骨與脛骨近端骨量丟失明顯。2廢用性骨髓培養(yǎng)與髓傷結(jié)構(gòu)特殊的機(jī)制脊髓損傷患者骨量丟失明顯,骨微觀結(jié)構(gòu)顯著退變,骨折風(fēng)險性增加,低能量骨折特別是下肢骨折在脊髓損傷患者中常見。雖然脊髓損傷后肢體自主活動的喪失是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因,但有證據(jù)表明脊髓損傷后骨質(zhì)疏松并非單純的廢用性骨質(zhì)疏松。首先,傳統(tǒng)意義的廢用性骨質(zhì)疏松患者多見于長期臥床、局部制動者及處于失重環(huán)境下的航天飛行員等,發(fā)病過程相對緩慢,而脊髓損傷后骨質(zhì)疏松則似乎發(fā)生更早且速度更快。據(jù)報道脊髓損傷致截癱6周左右即可在常規(guī)X線平片上觀察到明顯的骨質(zhì)疏松。其次,功能鍛煉可能會阻止脊髓損傷患者上肢骨量丟失,但不能阻止其下肢骨量丟失,而一般的廢用性骨質(zhì)疏松可被各種功能鍛煉所逆轉(zhuǎn)。有報道脊髓損傷患者尿鈣峰值是完全制動的志愿者的2～4倍,功能鍛煉并不降低尿鈣值。再次,一般的廢用性骨質(zhì)疏松與脊髓損傷后骨質(zhì)疏松的BMC丟失部位不同。有學(xué)者對一組臥床17周的患者研究顯示,BMC丟失主要發(fā)生在跟骨與髖關(guān)節(jié)部位,而較少涉及脛骨,但脊髓損傷患者脛骨的BMC丟失比髖關(guān)節(jié)部位嚴(yán)重得多;廢用性骨質(zhì)疏松患者脊柱BMC顯著丟失,而脊髓損傷后骨質(zhì)疏松患者脊柱BMC相對丟失較少。一般的廢用性骨質(zhì)疏松與脊髓損傷后骨質(zhì)疏松的破骨成骨脫偶聯(lián)機(jī)制不同,脊髓損傷后骨代謝以骨吸收增強(qiáng)為主要特點,早期可能有骨形成降低,隨后則伴有或不伴有輕度骨形成增強(qiáng),而一般的廢用性骨質(zhì)疏松患者的骨代謝以骨形成降低為主要特點。因此,脊髓損傷后骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能蘊(yùn)含著更為復(fù)雜的機(jī)制。Demirel等報道,痙攣性癱瘓患者的BMC下降不如弛緩性癱瘓患者明顯,提示肌張力對維持BMC有一定的作用,但也有學(xué)者報道痙攣性癱瘓患者和弛緩性癱瘓患者的BMC丟失無明顯差異。激素水平的變化可能參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生,其中創(chuàng)傷應(yīng)激及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療均可能與早期BMC丟失有關(guān)。Tsitouras等報道脊髓損傷患者的血清睪酮濃度顯著低于對照組。有報道脊髓損傷患者生長激素減少,同時血清胰島素樣生長因子濃度明顯低于對照組。局部細(xì)胞因子的異常表達(dá)也可能是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一。有學(xué)者對脊髓損傷患者髂骨與胸骨骨髓進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),脊髓損傷后6周時截癱患者髂骨骨髓培養(yǎng)中形成的破骨細(xì)胞數(shù)顯著高于胸骨骨髓培養(yǎng)中的數(shù)目,而在四肢癱患者差異無顯著性。將截癱患者髂骨骨髓加入正常人骨髓中培養(yǎng)后,有大量的破骨樣細(xì)胞形成,且IL-6的含量顯著高于加入胸骨骨髓條件介質(zhì)的培養(yǎng)液,這表明損傷平面以下局部IL-6的增加可能是導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)的原因之一。國內(nèi)動物實驗證實脊髓損傷平面以下骨組織中IL-6的含量增加。3特殊類型損傷患者的血清中隱質(zhì)原因的表達(dá)軟組織中多向分化潛能的間充質(zhì)細(xì)胞的激活和局部骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)的產(chǎn)生在異位骨化的發(fā)生中起重要作用。BMP促使間充質(zhì)細(xì)胞分化為骨前體細(xì)胞,并促進(jìn)其增殖和分化為成骨細(xì)胞,肌肉組織中間充質(zhì)細(xì)胞激活和局部的BMP表達(dá)的原因尚不清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為異位骨化的發(fā)生與脊髓損傷類型及損傷平面相關(guān),完全性脊髓橫斷損傷患者的異位骨化發(fā)生率顯著高于不完全性損傷患者,頸髓及上胸髓損傷患者異位骨化發(fā)生率高,而腰骶髓及馬尾損傷患者異位骨化發(fā)生率低于5%。脊髓損傷患者血清激素水平的變化可能與異位骨化的發(fā)生有關(guān)。有報道將脊髓損傷患者的血清與人成骨細(xì)胞共同培養(yǎng)時,成骨細(xì)胞分泌的堿性磷酸酶增加,其中發(fā)生異位骨化者血清培養(yǎng)液中堿性磷酸酶的濃度又高于未發(fā)生異位骨化者,這表明脊髓損傷后血清中成骨細(xì)胞刺激因子的濃度增加可能促進(jìn)異位骨化的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為脊髓損傷后異位骨化的發(fā)生與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。局部軟組織的改變,如深靜脈血栓形成、感染、褥瘡等,引起組織損傷和繼發(fā)性炎癥反應(yīng)可能是異位骨化發(fā)生的原因之一。當(dāng)存在完全性癱瘓、感染、褥瘡這3項因素之一項或多項時,應(yīng)警惕異位骨化之可能。4骨化與骨化的相關(guān)性骨質(zhì)疏松