第十三章計算機輔助藥物設(shè)計

計算機輔助藥物設(shè)計

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CADD葉德泳化學(xué)工業(yè)出版社2004參考教材陳凱先計算機輔助藥物設(shè)計原理、方法及應(yīng)用上海科學(xué)技術(shù)出版社化學(xué)工業(yè)出版社徐筱杰等編著藥物構(gòu)效關(guān)系李仁利中國醫(yī)藥科技出版社2004網(wǎng)址及學(xué)術(shù)論壇分子模擬論壇：///計算機輔助藥物設(shè)計利用計算機的計算、邏輯判斷和圖形顯示等功能進行合理藥物設(shè)計先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機篩選10000－20000個化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場理論計算、分子模擬計算機輔助藥物設(shè)計2～3年2～3年2～3年2～3年3～4年CADD藥物上市成功的例子計算機硬件計算機硬件微機小型計算機圖形工作站超級計算機重要軟件ChemOffice2005ChemWindow6Gaussian98/03Sybyl7.3DockAutodock……分子結(jié)構(gòu)的實體模型計算機輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性利用圖示化的技術(shù)，化學(xué)家可在顯示器屏幕上隨意剪裁連接建造組合分子使之適應(yīng)所作用的大分子如：受體、酶和DNA計算分子的性質(zhì)兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團的性質(zhì)研究分子間的相互作用，基團之間的結(jié)合等等16ChemDraw起始界面17圖形工具板狀態(tài)/信息欄編輯區(qū)滾動欄菜單欄工具欄1819套索實鍵雙鍵虛鍵切割鍵切割楔鍵黑體鍵黑體楔鍵空心楔鍵波浪鍵表格長鏈環(huán)丙烷環(huán)環(huán)戊烷環(huán)環(huán)庚烷環(huán)環(huán)己烷椅式環(huán)戊二烯環(huán)蓬罩橡皮文本筆箭頭軌道繪圖元素基元化學(xué)符號弧形原子反應(yīng)模板環(huán)丁烷環(huán)環(huán)己烷環(huán)環(huán)辛烷環(huán)環(huán)己烷椅式苯環(huán)20鍵工具模板工具箭頭工具軌道工具畫圖工具基元工具符號工具弧形工具原子反應(yīng)工具21模板工具氨基酸模板工具17類模板按鈕22模板工具芳香化合物模板工具23模板工具雙環(huán)模板工具24模板工具生物模板工具25模板工具玻璃儀器模板工具(I)26模板工具玻璃儀器模板工具(II)27模板工具構(gòu)象異構(gòu)體模板工具28模板工具環(huán)戊二烯模板工具29模板工具脂環(huán)模板工具30模板工具DNA模板工具31模板工具官能團模板工具32模板工具己糖模板工具33模板工具苯環(huán)模板工具34模板工具多面體模板工具35模板工具RNA模板工具36Chem3D軟件用于分子的三維空間模型顯示與構(gòu)造可以結(jié)合分子力學(xué)(MM)或量子力學(xué)(QC)方法對分子構(gòu)型進行優(yōu)化和性質(zhì)計算38工具欄模型窗口模型類型三維視圖ChemDraw切換圖標(biāo)工具欄模型數(shù)據(jù)窗口擴大（縮?。┐翱谙⒋翱跔顟B(tài)欄主要功能分子三維結(jié)構(gòu)的繪制：包括原子、化學(xué)鍵等基本繪制功能；構(gòu)型的測量：能便捷地顯示體系的鍵長、鍵角、二面角等信息；主要功能3D顯示方式：包括線、棒、球—棒、球堆積等；并可制作構(gòu)型變化的3D動畫41顯示設(shè)置42顯示設(shè)置屬性ModelType線狀模型棒狀模型球棍模型圓柱鍵模型比例模型WireframeStickBall&Stick(常用)CylindricalbondsSpacefilling主要功能基于分子力學(xué)的MM2方法內(nèi)嵌的GAMESS量子化學(xué)軟件包計算IR、Raman以及NMR等性質(zhì)計算菜單：對所繪制構(gòu)型進行分子動力學(xué)、構(gòu)型優(yōu)化以及性質(zhì)計算等計算結(jié)果輸出控制終止計算擴展Huckel計算(半經(jīng)驗)MM2分子力學(xué)計算調(diào)用Gamess量化程序包Jaguar和Mopac非內(nèi)嵌，需用戶購買MM2分子力學(xué)功能：能量最小化(構(gòu)型優(yōu)化)分子動力學(xué)模擬性質(zhì)計算顯示計算所使用的參數(shù)Gamess計算功能：能量最小化(構(gòu)型優(yōu)化)優(yōu)化過渡態(tài)構(gòu)型性質(zhì)計算IR/Raman/NMR光譜計算輸入和輸出文件控制SYBYLGraphicswindowTextport例：TRIPOS分子設(shè)計系列軟件Sybyl/Base基本平臺Dynamics分子動力學(xué)QSARwithCoMFA3D-QSARAdvancedComputation構(gòu)象分析Biopolymer生物大分子模建Composer同源蛋白預(yù)測FlexX對接MOLCADQSARCoMFA（比較分子場分析）CoMSIA(比較分子相似性指數(shù)分析)HQSAR（全息法定量構(gòu)效關(guān)系）CoMFA-

InterpretationLessstericbulkMorenegativechargePharmacophore藥效團分析DISCOtechGASPBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿線法）GeneFold（復(fù)合穿線法）FUGUE（遠程同源模建）ProTable（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析）SiteID（結(jié)合位點分析）LeapFrog（從頭設(shè)計）Rachel蛋白質(zhì)飄帶圖蛋白質(zhì)繩圖受體-配體結(jié)合模型受體-配體結(jié)合模型僅顯示活性位點受體-配體結(jié)合模型分子對接FlexXSurflex-dockChemicalInformatics

化學(xué)信息學(xué)

UNITY（數(shù)據(jù)庫管理與搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量篩選數(shù)據(jù)分析）計算機輔助藥物設(shè)計分類1、基于受體的藥物設(shè)計根據(jù)靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)，設(shè)計能與其結(jié)合的小分子化合物分子對接（Docking）從頭藥物設(shè)計（denovodrugdesign）分子對接預(yù)測小分子配體與受體大分子的相互匹配、相互識別而產(chǎn)生作用的一種方法理論：鎖和鑰匙分子對接最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配

配體受體復(fù)合物分子對接將小分子與靶標(biāo)分子進行“對接”（docking），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計算其相互作用及結(jié)合能代表性對接軟件名稱 構(gòu)象搜索方法結(jié)合評價方法速度 FlexX(Sybyl) 片段生長法 半經(jīng)驗自由能快 Gold 遺傳算法 半經(jīng)驗自由能 快 Affinity蒙地卡羅/MM/MD分子力場 慢 AutoDock 遺傳算法 半經(jīng)驗自由能 一般 Dock 片