第三講：抗腫瘤藥物研究進(jìn)展-2

第三講：抗腫瘤藥物研究進(jìn)展一、可怕的腫瘤各類(lèi)腫瘤疾病導(dǎo)致的死亡是是僅次于心血管疾病的第2大死因。據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)90年代我國(guó)腫瘤發(fā)病率已上升為127例/10萬(wàn)人。全世界60億人口中,每年約新增800萬(wàn)癌癥患者,600多萬(wàn)人死于癌癥,幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。腫瘤的發(fā)生發(fā)展腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物

–但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主抗腫瘤藥的兩大障礙選擇性不強(qiáng),毒性大和耐藥性研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989二、抗腫瘤藥物現(xiàn)狀60年來(lái),新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn),且療效確切、不良反應(yīng)少、價(jià)格適中?？鼓[瘤藥物占全球藥品市場(chǎng)總銷(xiāo)售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場(chǎng)規(guī)模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷(xiāo)的主要品種除紫杉醇（銷(xiāo)售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推動(dòng)抗腫瘤新藥不斷問(wèn)世，對(duì)原有品種逐步產(chǎn)生替代。抗腫瘤藥品市場(chǎng)的巨大潛力全球主要類(lèi)別藥物銷(xiāo)售情況（2004）排名經(jīng)審計(jì)治療類(lèi)別銷(xiāo)售額(億美元）占全球銷(xiāo)售(%)

年增長(zhǎng)率(%)1降血脂藥3025.811.72抗?jié)兯?554.91.43抗腫瘤藥2384.616.94抗抑郁藥2033.91.35抗精神病藥1412.712.16非甾體抗風(fēng)濕劑1312.53.37血管緊張素Ⅱ抑制劑1202.322.18鈣拮抗劑1162.21.69促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)品1142.28.910抗癲癇藥1132.217.7抗腫瘤藥物領(lǐng)域創(chuàng)新的典范——恒瑞醫(yī)藥十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷(xiāo)售經(jīng)驗(yàn)05年抗腫瘤藥銷(xiāo)售收入超7億元，為國(guó)內(nèi)最大抗腫瘤藥廠商，占國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥市場(chǎng)的20%擁有十幾個(gè)主打的抗腫瘤藥品種組成的產(chǎn)品方陣，其中年銷(xiāo)售收入超億元的品種有三個(gè)與澳大利亞維奧集團(tuán)合作，正致力于奧沙利鉑的靶向給藥研究，以減少治療中發(fā)生的腎毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，對(duì)消化道癌的治療效果顯著，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)容量不低于10億元結(jié)論：獨(dú)具技術(shù)優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)線珍藏股！三、抗腫瘤藥物分類(lèi)

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源：烷化劑抗代謝物，抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類(lèi)根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物其他根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱(chēng)抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似葉酸，與葉酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成

蛋白質(zhì)合成障礙。

2.胸苷酸合成酶抑制劑氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶

影響DNA合成。3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B(niǎo)核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對(duì)S期最顯著。

4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸

脫氧胞苷酸

抑制DNA合成。對(duì)S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制

細(xì)胞死亡。（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤

DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時(shí)又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。屬周期非特異性氮芥雙功能基團(tuán)烷化劑環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司?。╟armustine）能透過(guò)血腦屏障2.破壞DNA的鉑類(lèi)配合物

順鉑（cisplatin）卡鉑（carboplatin）屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，從而干擾DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）

與銅或鐵離子絡(luò)合

氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基

DNA鏈斷裂

阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。3.破壞DNA的抗生素類(lèi)

周期非特異性藥喜樹(shù)堿類(lèi)（camptothecine，CPT）

作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。

羥喜樹(shù)堿、拓?fù)涮乜稀⒁懒痔乜瞎砭识舅匮苌?/p>

抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ依托泊苷、替尼泊苷4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（三）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長(zhǎng)春堿類(lèi)

與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對(duì)G1期也有作用。

長(zhǎng)春堿（vinblastine）長(zhǎng)春新堿（vincristin）長(zhǎng)春地辛（vindesine）長(zhǎng)春瑞賓紫杉醇類(lèi)

促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管解聚

防錘體失去正常功能

細(xì)胞有絲分裂停止于M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類(lèi)抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門(mén)冬酰胺酶可水解血清門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

雌激素類(lèi)治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類(lèi)晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受體的部分激動(dòng)劑，抗雌激素藥糖皮質(zhì)激素類(lèi)

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）

特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥五、抗腫瘤藥物新進(jìn)展——分子靶向藥物腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活?lèi)療法?？鼓[瘤藥品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其變化趨勢(shì)全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)(2004)分子靶向藥物實(shí)例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過(guò)阻斷細(xì)胞表面EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對(duì)比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì)特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強(qiáng)治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對(duì)比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié)腫瘤分子靶向藥物分類(lèi)作用主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)代表性藥物細(xì)胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275細(xì)胞調(diào)亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突變基因產(chǎn)物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、敲除致病基因

同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信號(hào)傳導(dǎo)通路PKCISIS3521RAS途徑EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin分子靶向藥物的特點(diǎn)高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物分子靶向治療的難點(diǎn)尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿影邢蛑委煹碾y題1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制劑蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一組蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白酪氨酸殘基上，使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過(guò)一系列生物效應(yīng)影響細(xì)胞的增殖、分化。PTK的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。因