科研方法與思路

醫(yī)學(xué)科研方法----筆記整理第一章

概論

研究（research）是有計劃和有目的的探索和創(chuàng)造的過程。

一、科學(xué)研究的概念：運用科學(xué)的方法，探索未知的現(xiàn)象，揭示客觀規(guī)律，創(chuàng)造新理論、新技術(shù)、開辟知識新應(yīng)用領(lǐng)域的智力性勞動。聯(lián)合國教科文組織界定的科技活動包括研究與試驗性發(fā)展活動（R&D）、科技教育與培訓(xùn)活動(STET)、科學(xué)技術(shù)服務(wù)活動(STS)。在我國科研工作一般特指R&D?？蒲谢顒拥闹饕卣饔校?/p>

1．探索性與創(chuàng)新性：這是科研工作區(qū)別于一般勞動性工作之所在。探索的目的在于獲得新的認識、發(fā)現(xiàn)新的事實、闡明新的規(guī)律、建立新的理論、發(fā)明新的技術(shù)、研制新材料、新產(chǎn)品，探索是手段，創(chuàng)新是目的。

2．繼承性和積累性：科學(xué)研究工作必須建立在科學(xué)的方法和知識的基礎(chǔ)上，而這些方法和知識是人們通過大量的科學(xué)研究所積累發(fā)展形成的，我們利用了這些方法和知識，就體現(xiàn)了科學(xué)研究的繼承性，同時我們在科學(xué)研究中的創(chuàng)新，也為科學(xué)的發(fā)展積累了知識?？茖W(xué)研究首先是收集和積累相關(guān)信息，對他人的研究工作、思路、方法進行分析、評價，提出自己的研究目標、任務(wù)和方案。

二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的特征

醫(yī)學(xué)科學(xué)研究具有一般自然科學(xué)研究的特征，還具有研究對象的特殊性和研究工作的復(fù)雜性。

1．醫(yī)學(xué)研究的三個層次：①群體水平；②器官組織水平；③細胞分子水平。

2．醫(yī)學(xué)研究的對象：①人，包括正常人和病人；②離體組織細胞；③動物。

3．醫(yī)學(xué)研究的方法：①觀察法；②實驗法；③理論法。

4．醫(yī)學(xué)研究的場所：①社區(qū)；②醫(yī)院；③實驗室。

5．醫(yī)學(xué)研究的三個基本環(huán)節(jié)：①設(shè)計；②衡量；③評價。

三、醫(yī)學(xué)研究的基本過程::1．選題2．設(shè)計3．實施4．分析5．報告

四、醫(yī)學(xué)研究的分類1．按照科技活動類型分

①基礎(chǔ)研究：增加知識、探索未知、解決理論問題。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)主要研究的內(nèi)容。產(chǎn)生社會效益。

②應(yīng)用研究：利用基礎(chǔ)理論針對某一問題提出解決的方案和方法。預(yù)防醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)主要研究的內(nèi)容。產(chǎn)生社會效益為主。③開發(fā)性研究：研制新產(chǎn)品、新技術(shù)，產(chǎn)生經(jīng)濟效益。

2．按照研究方法分

①觀察性研究：描述性研究、分析性研究。②試驗性研究：動物試驗、臨床試驗、社區(qū)干預(yù)試驗。

③理論性研究：數(shù)學(xué)模型構(gòu)造。

3．按照試驗場所分:①實驗室研究：研究對象是動物、組織、細胞。②臨床研究：研究對象是病人。③人群研究：研究對象是一般社區(qū)人群。

4．按照研究的任務(wù)分

①縱向課題：指令性和指導(dǎo)性項目。②橫向課題：聯(lián)合、協(xié)作、委托性項目。③自選課題

五、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的主要內(nèi)容

1．病因?qū)W研究2．發(fā)病機制研究3．形態(tài)與功能研究4．癥狀與體征5．診斷試驗6．治療試驗7．預(yù)后試驗8．預(yù)防試驗9．疾病自然史研究

六、醫(yī)學(xué)科研實踐的基礎(chǔ)

1．人員基礎(chǔ)2．方法基礎(chǔ)3．資源基礎(chǔ)

4．試驗基礎(chǔ)第二章

因果推論

在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中許多情況下是先發(fā)現(xiàn)了果，再去找因，或去探索兩個事件間的因果關(guān)系?？茖W(xué)研究的過程就是收集因果存在的證據(jù)的過程，但我們所收集的證據(jù)是否能夠證實因果關(guān)系的成立，需要進行科學(xué)的推論。有些事物之間的因果關(guān)系是一一對應(yīng)的，比較直觀，但廣義因果律是建立在概率論基礎(chǔ)上，即原因是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件。疾病的病因是指那些能使人群發(fā)病概率升高的因素。因果關(guān)系是事件或特征類別之間的一種關(guān)聯(lián)，改變某一事件或特征類別的頻率，就會引起另一事件或特征類別的頻率改變，這樣可以認為二者互為因果。

一、因果關(guān)系的方式

1．單因單果

2．單因多果

3．多因單果

4．多因多果5．間接聯(lián)系

二、因果聯(lián)系研究的思路

描述性研究假設(shè)形成分析性研究發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)統(tǒng)計學(xué)檢驗有非因果關(guān)系顯著意義因果關(guān)系推論可能因果關(guān)系試驗性研究驗證因果關(guān)系

關(guān)聯(lián)性檢驗無顯著性時，要考慮的可能性①確實無意義；②樣本量不足。下結(jié)論時要根據(jù)概率的大小。

三、因果關(guān)系推論時需要的證據(jù)

1．聯(lián)系的強度

2．聯(lián)系的梯度

3．聯(lián)系的普遍性

4．聯(lián)系的時序性5．聯(lián)系的特異性6．分布相符

7．實驗證據(jù)

8．理論解釋第三章

科學(xué)研究的選題

選題是科學(xué)研究的第一步，是研究工作中最復(fù)雜的一個階段，往往提出課題要比解決課題更為困難。

一、選題原則

（1）創(chuàng)新性原則：①前人未解決的問題；②前人解決不徹底的問題；③前人雖已得出結(jié)論，但作者間持有不同見解；④目前存在爭議的問題。（2）避免不必要的簡單重復(fù)。（3）難度適當。

（4）突出特點。在不同地區(qū)或人群中進行研究可以對已有的研究結(jié)論加以證實或補充。國外已有研究可引進，結(jié)合無我國實際進行研究，以填補國內(nèi)空白。（5）與社會發(fā)展和經(jīng)濟建設(shè)結(jié)合。

二、選題的一般過程(提出問題文獻評述形成假設(shè)立項)

1．提出問題

是課題形成的萌芽階段。課題的來源：①經(jīng)驗積累；②意外啟發(fā)；③閱讀文獻；④實際需要；⑤研究結(jié)果。

2．形成假設(shè)

問題提出后要查閱文獻、咨詢專家進展、性質(zhì)、目的、價值假設(shè)（題目）。

3．論證立項：創(chuàng)新性、可行性論證。

三、選題注意事項

1.研究的目的和內(nèi)容要明確和具體：研究者必須明確我要做什么，為什么要做，怎樣做。目的不是口號，而是要具體解決的問題和達到的目標。目的和內(nèi)容要從題目上顯示出來，一般題目不能超過20個漢字，旗幟鮮明。

2.要結(jié)合自身優(yōu)勢、工作基礎(chǔ)、技術(shù)條件及經(jīng)費。

3.要加強合作，利用別人的優(yōu)勢充實和發(fā)展自己。第四章科研設(shè)計(依據(jù)客觀允許程度而制定的盡可能嚴密的計劃為科研設(shè)計（researchdesign）,是實施科學(xué)研究的行動綱領(lǐng)。)

一、科研設(shè)計的內(nèi)容

1.立題依據(jù)：項目國內(nèi)外研究狀況分析及研究的目的意義?；A(chǔ)項目著重結(jié)合國際科學(xué)發(fā)展趨勢，論述項目的科學(xué)意義。應(yīng)用研究著重結(jié)合科學(xué)前沿，圍繞國民經(jīng)濟和社會發(fā)展中的重要科技問題，論述改項目的應(yīng)用前景對生產(chǎn)的實用意義和經(jīng)濟效益。開發(fā)研究著重論述實用意義、經(jīng)濟效益、示范意義和推廣前景。

2.研究的內(nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問題3.研究方法、技術(shù)路線、實驗方案4.項目的特色和創(chuàng)新之處

5.預(yù)期研究結(jié)果6.研究的基礎(chǔ)（可行性分析）7.進度安排8.經(jīng)費預(yù)算

二、科研設(shè)計的原則

1．隨機化:隨機抽樣和隨機分配。使總體中每個個體被抽到的機會均等為隨機抽樣，使樣本中每個個體分到各試驗組的機會均等為隨機分配。堅持隨機化原則可避免試驗措施以外的因素的干擾作用，使研究結(jié)果更具有代表性。

隨機的方法

（1）簡單隨機：抽簽、拋硬幣、隨機數(shù)字法等，適用于小規(guī)模研究。

（2）系統(tǒng)隨機：個體分布有一定的規(guī)律，按表現(xiàn)出的規(guī)律采用簡單隨機法。

（3）分層隨機：個體間某些特征相差較大，先根據(jù)特征將人群分成若干個層，再在每個層按隨機的方法進行。適合于目標人群某些特征相差較大，分層后可使樣本更具有代表性。

（4）整群隨機：當目標人群很大時，可以小群體作為抽樣或分配單位，再按隨機的方法進行。

（5）多級隨機：即可將整群、分層等隨機的方法同時使用。

2．對照醫(yī)學(xué)研究多數(shù)是通過比較產(chǎn)生結(jié)論，對照是比較的基礎(chǔ)。

（1）對照的作用：①鑒別研究因素與非研究因素所產(chǎn)生的效應(yīng)（性質(zhì)、大?。虎诠烙?、消除、減少研究的誤差（生物學(xué)研究的條件不易控制）。

（2）對照的原則：均衡可比的原則，即試驗組與對照組之間除所研究的因素外，其他因素應(yīng)保持一致。這是理想狀態(tài)，在醫(yī)學(xué)研究中是難以做到，但應(yīng)盡可能做到。其他因素是指實驗條件、個體特征、研究時間、研究人員、方式方法、診斷標準、重視程度等。組間的一致性越好，研究因素的效應(yīng)就越能突出表現(xiàn)出來，其他因素造成的偏差就越小。

（3）對照的種類

①空白對照：不給予任何處理的對照方法。作為本底參照，可突出研究因素的效應(yīng)，在臨床上要考慮，不處理是否會影響疾病的治療。

②標準對照：以標準的或常規(guī)的方法作為對照的處理?？蓪ρ芯恳蛩氐淖饔门c標準進行比較。

③自身對照：將研究對象接受處理前的狀態(tài)作為對照。優(yōu)點是一致性很好，但對于所觀察的指標變化較大，或短期內(nèi)可自愈性疾病的治療研究不適合。

④歷史對照：將過去的研究或觀察的結(jié)果作為對照。使用的前提是必須有完整的歷史資料可以借用。但由于時間的變化可引起環(huán)境等多方面的條件大變化，因此可比性問題不易解決，歷史對照是一種不可靠的方法。⑤配比對照：根據(jù)試驗對象的某些特征要求，選擇對照的方法。

I．種類

i．頻率配比：按照試驗組某特征出現(xiàn)的頻率選擇對照，使對照組該特征出現(xiàn)的頻率與試驗組相同。

ii．成對配比：按照試驗組每個研究對象個體的某些特征選擇對照，并與試驗組的研究對象結(jié)成對子，也稱配對對照。每個試驗對象可選一個對照，組成1：1的配對研究，也可選2個或多個對照，但最多為4個，組成1：2、1：3、1：4的配對研究。

II．優(yōu)點

i．嚴格配比，增強可比性，使結(jié)果容易解釋。

ii．提高統(tǒng)計學(xué)效率。

III．配比條件

可能影響可比性或?qū)Y(jié)果解釋有干擾作用的因素、特征均可作為配比條件。理論上配比的條件越多，試驗組與對照組之間的可比性越好，試驗的結(jié)果越容易解釋。但在實際研究中，選擇的配比條件太多，合適的對照不易找到，研究無法進行；同時會出現(xiàn)配比過頭錯誤。通常3～5個因素為宜，一般有性別、年齡等。

⑥同期隨機對照：按照隨機的方法選擇或分配的對照組，并要求與試驗組同時、同地進行研究與觀察。由于對照是按隨機的原則產(chǎn)生可避免人為的選擇偏倚，對照組與試驗組在相同的時間和條件下進行研究可避免時間與環(huán)境變化的干擾作用，使結(jié)果更具說服力。以同期隨機對照開展的臨床治療試驗稱為隨機對照試驗，簡稱RCT(randomizedcontrolledtrials)，是WHO推薦的首選研究方案。

⑦交叉對照：臨床治療試驗的一種設(shè)計，即分為兩個階段，第一階段的試驗組與對照組在第二階段時對換，適用于不能治愈的慢性病的治療研究，并且第一階段的治療不影響第二階段的試驗。

第一階段第二階段試驗組對照組洗脫期對照組試驗組

＋＋－－＋＋－－

3．盲法觀察

在研究過程中，如果研究的觀察者或研究對象不知道研究的分組情況，這種研究方法為盲法研究。盲法研究的目的是為了避免研究者或研究對象的主觀因素對研究結(jié)果的影響，使結(jié)果更具有真實性。

①單盲：只有研究對象不知道分組情況。

②雙盲：研究對象和研究的觀察者均不知道分組情況。

③三盲：研究對象、研究觀察者及資料分析者均不知分組情況。

理論上試驗過程中盲的人員越多，結(jié)果越可靠，但在臨床研究中，如果治療方案可能有副反應(yīng)，盲的人多不易及時處理。

三、科研設(shè)計的要素（醫(yī)學(xué)科研設(shè)計由三個要素構(gòu)成：研究對象、因素、效應(yīng)。)

1.研究對象

醫(yī)學(xué)研究的對象是人、動物、離體組織、細胞，是具有生命表現(xiàn)，變異是特點，試驗條件不易控制，影響質(zhì)量控制的因素多，容易產(chǎn)生偏倚。動物試驗條件相對容易控制，但結(jié)果存在種屬差異，離體組織細胞缺乏體內(nèi)代謝過程，研究的結(jié)果有時代替人的試驗。以人為對象的研究是不可缺少的。

（1）選擇對象的原則：①受益②代表性③均衡可比④依從性

（2）樣本量

樣本量小抽樣誤差大、結(jié)果不穩(wěn)定、代表性差、出現(xiàn)無顯著意義（P>0.05）時結(jié)果不能肯定。樣本量大投入增加、工作不易做細致，系統(tǒng)誤差增加。合適的樣本量是能夠滿足對陰性（無顯著意義）結(jié)果解釋所需的最小樣本量。影響樣本量的因素有：①預(yù)期的陽性率或?qū)Ρ冉M間的差異大小，陽性率大、差異大，需樣本量小。②要求的精確度大小（抽樣誤差），要求高，樣本量大。③要求的顯著性水平高低，通常為0.05，如果為0.01，樣本量大。④容許誤差大小，容許誤差大，樣本量小，通常為10％。

對陽性率的研究，如果顯著性水平為0.05，容許誤差為10％，則N=400Q/P。P為預(yù)期的陽性率，Q=1-P。

（3）正常人與病人

在研究生理值和制定臨床診斷標準時需要選擇正常人為研究對象，而在臨床研究中則需要選擇病人為研究對象。實際上正常人和病人的概念是相對的。當研究的疾病確定下來，病人和非病人的定義要明確，要選擇國際公認或全國性學(xué)術(shù)會議規(guī)定的診斷標準來選擇病人。

2.研究因素

我們所關(guān)心的對人類健康有影響的各種因素均可作為研究因素，具體到一次研究中就是我們希望解釋的因素，可以是自然存在的，也可是人為的試驗性的，包括理化因素、生物因素、社會因素、遺傳、心理和行為等方面的因素。在研究中，因素是自變量，生理、病理反應(yīng)是因變量，研究的目的是解釋因素對健康的影響、作用、關(guān)系。觀察性研究因素是自然存在，實驗性研究因素是強行加入。研究對象的選擇必須考慮能夠接受試驗因素。

一次研究中可以只對一個因素進行研究，也可同時對多個因素進行研究，因素可以是定性的也可是定量的。

⑴單因素單水平設(shè)計：定性的研究一個因素的效應(yīng)。目的明確，容易進行，條件容易控制，但研究效率低、說明問題少。

⑵單因素多水平設(shè)計：定量或分等級研究一個因素的效應(yīng)?？裳芯恳蛩卦诓煌交騽┝肯碌男?yīng)，獲得劑量反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)。

⑶多因素設(shè)計：同時研究多個因素的效應(yīng)?？商岣哐芯康男剩芯恳蛩亻g的相互關(guān)系，使研究更為全面，但設(shè)計較為復(fù)雜。通常有析因設(shè)計、正交設(shè)計等。

⑷多因素研究：選擇多個研究因素，按照單因素設(shè)計在一次研究中分別研究每個因素的作用，可進行因素的篩選、評估因素間的主次作用、控制因素間的混雜等。

因素的選擇對研究至關(guān)重要，是假設(shè)的前提，是研究的核心，因素選擇不正確，研究必然失敗。

3.效應(yīng)（觀察指標）

效應(yīng)是研究因素作用于研究對象產(chǎn)生的反應(yīng)，通過觀察效應(yīng)評價因素的作用，因此效應(yīng)是因變量，是目標變量。效應(yīng)的衡量是通過選擇恰當?shù)挠^察指標來實現(xiàn)的。

⑴觀察指標的類別

①定性指標：按照某一性質(zhì)計數(shù)所得到的指標，通常以頻率表示集中趨勢。信息含量少，只能進行定性分析。②定量指標：可用度量衡測量的指標，可用均數(shù)表示集中趨勢。信息含量大，可進行劑量反應(yīng)關(guān)系的分析。③分等級指標：沒有具體數(shù)量，也沒有量綱，但可區(qū)分程度或嚴重性的一類指標，嚴格講仍屬于定性指標。應(yīng)用介于定性與定量指標之間。④主觀性指標：以人的主觀反映獲得的指標。存在一定的偏性。

⑤客觀性指標：利用儀器、設(shè)備、技術(shù)測量獲得的指標。比較準確。

⑵觀測指標的數(shù)量

研究的因素可多，但效應(yīng)不易過多。

⑶觀測指標的條件①特異性②客觀性③穩(wěn)定性④準確性⑤靈敏性⑥量化性

4.三要素間的關(guān)系

因素效應(yīng)對象第五章研究方法

一、因素與效應(yīng)同時觀察——現(xiàn)況研究

（一）橫斷面研究（crosssectionalstudy）：是醫(yī)學(xué)研究中一種基礎(chǔ)性方法，是特定時間內(nèi)，對特定人群，同時收集因素與效應(yīng)之間關(guān)系的資料進行研究的方法。

1.特性⑴觀察性⑵因果并存⑶探索性

2.目的

⑴社區(qū)診斷⑵因果關(guān)系假設(shè)⑶篩選危險因素⑷防治效果考核⑸研究疾病自然史⑹疾病監(jiān)測

3.設(shè)計思路

4.分析表格

⑴定性分析現(xiàn)況研究分析表格基本形式1組別陽性例數(shù)陰性例數(shù)合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+dn⑵定量分析現(xiàn)況研究分析表格基本形式2組別樣本量均值標準差暴露組n1s1非暴露組n2s2合計ns5.分析指標

⑴率（陽性事件率、患病率）、均數(shù)Pe=a/(a+b)；P0=c/(c+d).

⑵顯著性檢驗χ2檢驗、t檢驗、方查分析

（二）診斷試驗（diagnostictrial）是針對一種診斷技術(shù)、方法、設(shè)施進行科學(xué)評價的過程。

1.設(shè)計思路

病例陽性病例研究對象診斷試驗金標準

病例陰性非病例

設(shè)計要點：⑴金標準：當前公認的最可靠和準確的方法。⑵研究對象選擇：應(yīng)全面，鑒別診斷

2.分析表格

3.分析指標

⑴靈敏度＝a/(a+c)×100%漏診率＝1－靈敏度

⑵特異度＝d/(b+d)×100%誤診率＝1－特異度

⑶符合率（粗一致性）＝(a+d)/n×100%

⑷陽性預(yù)測值＝a/(a+b)×100%

⑸陰性預(yù)測值＝d/(c+d)×100%

4.靈敏度與特異度關(guān)系

二、先果后因的觀察——病例對照研究

病例對照研究（casecontrolstudy）是選擇已經(jīng)具備研究結(jié)局的對象為病例組，選擇無研究結(jié)局的對象為對照組，比較兩組過去某因素的暴露史，確定因素與結(jié)局之間的關(guān)系，也稱回顧性研究。

1.特性⑴觀察性⑵回顧性⑶分析性

2.目的⑴檢驗因果假設(shè)⑵篩選危險因素

3.設(shè)計思路

4.分析表格成組設(shè)計病例對照研究分析表格基本形式

暴露史病例組對照組合計

暴露aba+b

非暴露cdc+d

合計a+cb+dn

1∶1配對設(shè)計病例對照研究分析表格的基本形式

5.分析指標

⑴是否有聯(lián)系（顯著性檢驗）

①成組設(shè)計：χ2＝（ad-bc）2n/〔(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)〕②配對設(shè)計：χ2＝（b-c）2/(b+c)

⑵聯(lián)系大小

以相對危險度或率比作為衡量因素與結(jié)局之間聯(lián)系密切程度的的指標。

相對危險度（relativerisk,RR）是暴露組的率（Ie）與非暴露組的率(I0)的比,故亦稱率比(rateratio,RR)。

RR=Ie/I0

當RR＝1，因素與結(jié)局無聯(lián)系；當RR>1，或當RR<1，因素與結(jié)局有聯(lián)系，且RR越大或越小，聯(lián)系越密切。

在病例對照研究中得不到暴露組的率（Ie）和非暴露組的率(I0)，通常用比數(shù)比（oddsratio,OR）替代。

①成組設(shè)計：OR=ad/bc②配對設(shè)計：OR=c/b

⑶聯(lián)系的范圍（OR的可信限）

OR95%CI＝OR（1±1.96/χ）＝OR（1－1.96/χ）～OR（1＋1.96/χ）

（χ為χ2值的平方根）

當OR95%CI包含1（0.8～1.4）OR無顯著意義，當不含1（0.5～0.8，或1.4～2.1）OR有顯著意義。

6.例母親孕期接觸放射線與兒童白血病的關(guān)系

孕婦放射暴露兒童白血病非兒童白血病合計

有304575

無70155225

合計100200300

χ2＝（30×155－45×70）2/(75×225×100×200)=2

OR=30×155/(45×70)=1.48

OR95%CI=0.86～2.54

三、先因后果的研究——前瞻性研究

（一）隊列研究(cohortstudy)是選定一個人群，根據(jù)因素的暴露情況分組，并跟蹤隨訪觀察不同暴露組人群的結(jié)局事件發(fā)生率。

1.特性⑴觀察性⑵前瞻性

2.目的檢驗因果假設(shè)

3.設(shè)計思路

4.分析表格隊列研究分析表格基本形式

分組陽性例數(shù)陰性例數(shù)合計陽性率

暴露組aba+ba/(a+b)

非暴露組cdc+dc/(c+d)

合計a+cb+dn(a+c)/n

5.分析指標

⑴是否有聯(lián)系（顯著性檢驗）χ2＝（ad-bc）2n/〔(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)〕

⑵聯(lián)系大小、RR＝[a/(a+b)]/[c/(c+d)]

⑶聯(lián)系的范圍（RR的可信限）

RR95%CI＝RR（1±1.96/χ）＝RR（1－1.96/χ）～RR（1＋1.96/χ）（χ為χ2值的平方根）

（二）隨機對照試驗（RCT）采用隨機分配的方法將研究對象分為試驗組與對照組進行實驗性研究的方法。

1.特性⑴實驗性⑵前瞻性

2.目的

⑴檢驗因果假設(shè)⑵用于臨床治療試驗、預(yù)防試驗⑶動物試驗

3.設(shè)計思路

干預(yù)措施

4.分析表格RCT設(shè)計分析表格基本形式

分組陽性例數(shù)陰性例數(shù)合計陽性率

試驗組aba+ba/(a+b)

對照組cdc+dc/(c+d)

合計a+c