綜合實(shí)驗(yàn)論文-苯佐卡因

浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院基礎(chǔ)化學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)論文PAGEPAGE6寧波理工學(xué)院綜合實(shí)驗(yàn)報(bào)告 實(shí)驗(yàn)名稱苯佐卡因的合成姓名學(xué)號(hào)分院(系)生物與化學(xué)工程分院專業(yè)班級(jí)指導(dǎo)教師完成日期2010年06月16日PAGE9摘要摘要：苯佐卡因是一種非水溶性的局部麻醉藥，有止痛、止癢作用。苯佐卡因作用的特點(diǎn)是起效迅速，約30秒鐘左右即可產(chǎn)生止痛作用，且對(duì)粘膜無滲透性，毒性低，不會(huì)影響心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。在實(shí)驗(yàn)室條件下，將對(duì)甲苯胺用乙酸酐處理?；磻?yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)甲基乙酰苯胺，為第二步高錳酸鉀氧化反應(yīng)中保護(hù)氮基，避免氨基被氧化，再把對(duì)甲基乙酰苯胺中的甲基用高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧基。然后用鹽酸進(jìn)行酰胺的水解，除去起保護(hù)作用的乙?；玫綄?duì)氨基苯甲酸。最后對(duì)對(duì)對(duì)氨基苯甲酸用農(nóng)硫酸乙醇進(jìn)行脂化得到對(duì)氨基苯甲酸乙酯。即：精制粗產(chǎn)物，進(jìn)行紅外吸收光譜分析。引言外科手術(shù)所必需的麻醉劑或稱止痛劑，是一類已被研究得較透徹的藥物?；瘜W(xué)家在這方面充分顯示了他們的才能，他們對(duì)天然藥物古柯堿研究的結(jié)果最終以更理想的合成品來代替它們，這種合成品作用更強(qiáng)，且無副作用和危險(xiǎn)性。最早的局部麻醉劑是從南美洲生長(zhǎng)的古柯植物中提取的古柯堿或稱柯卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點(diǎn)，在搞清了古柯堿的結(jié)構(gòu)和藥理作用之后，人們已合成和試驗(yàn)了數(shù)百種局部麻醉劑，苯佐卡因和普魯卡因公是其中的兩種。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有活性的這類藥物均有如下共同的結(jié)構(gòu)特征：分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元之間相隔1—4個(gè)原子連結(jié)的中間鏈。苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內(nèi)的解毒有著密切關(guān)系；氨基還助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸以制成注射液。苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：中國(guó)苯佐卡因產(chǎn)業(yè)發(fā)展出現(xiàn)的問題中，許多情況不容樂觀，如產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不合理、產(chǎn)業(yè)集中于勞動(dòng)力密集型產(chǎn)品；技術(shù)密集型產(chǎn)品明顯落后于發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)家；生產(chǎn)要素決定性作用正在削弱；產(chǎn)業(yè)能源消耗大、產(chǎn)出率低、環(huán)境污染嚴(yán)重、對(duì)自然資源破壞力大；企業(yè)總體規(guī)模偏小、技術(shù)創(chuàng)新能力薄弱、管理水平落后等。我們通過合成及研究來了解苯佐卡因及合成的相關(guān)操作。苯佐卡因的合成方法苯佐卡因，化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，是一種白色針狀晶體。分子量為153，熔點(diǎn)為92℃.難溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚。它是重要的醫(yī)藥中間體，可作為奧索仿、奧索卡因、普魯卡因等前體原料。同時(shí)，它在醫(yī)藥上又用作局部麻醉劑，有止痛、止癢作用，主要用于創(chuàng)面、潰瘍面、粘膜表面和痔瘡麻醉止痛和癢癥，其軟膏還可用作鼻咽導(dǎo)管、內(nèi)突窺鏡等潤(rùn)滑止痛。苯佐卡因的合成方法主要有：以對(duì)甲基苯胺為原料，經(jīng)?；?、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因。本方法所用條件較溫和，但反應(yīng)步驟較多，收率低。其制備路線如下:②先用硫酸亞鐵還原對(duì)硝基苯甲酸得對(duì)氨基苯甲酸，再與無水乙醇在酸性條件下酯化得苯佐卡因。本方法用硫酸亞鐵還原生成的對(duì)氨基苯甲酸，由于其羰基與鐵離子形成不溶性沉淀而混于鐵泥中不易分離，此外對(duì)氨基苯甲酸的化學(xué)活性比對(duì)硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反應(yīng)的效率也不高，產(chǎn)物的收率較低。制備方法如下:③酯化與還原合并為一步進(jìn)行。本方法需要用到金屬錫，原料昂貴。④對(duì)硝基苯甲酸在濃硫酸的催化下先酯化得對(duì)硝基苯甲酸乙酯，對(duì)硝基苯甲酸乙酯經(jīng)鐵粉還原得苯佐卡因。本方法工藝成熟，原料易得，是許多藥廠采用的方法。但濃硫酸因具有強(qiáng)氧化性，使副反應(yīng)較多，后續(xù)處理麻煩。澤深，對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。上世紀(jì)80年代末，Gedye等用微波輻射加熱方法進(jìn)行有機(jī)合成研究，給有機(jī)化學(xué)研究帶來一片新天地。微波技術(shù)用于有機(jī)合成反應(yīng)具有特殊的優(yōu)越性。它因具有均勻快速、收率高、產(chǎn)物易分離、污染小或無污染等特點(diǎn)而倍受注重。在酯化反應(yīng)中采用對(duì)甲苯磺酸為催化劑，利用微波輻射技術(shù)合成對(duì)硝基苯甲酸乙酯。工藝改進(jìn)后，反應(yīng)時(shí)間縮短，相應(yīng)反應(yīng)階段收率和目標(biāo)產(chǎn)物收率有所提高。對(duì)甲苯磺酸價(jià)廉易得，在本實(shí)驗(yàn)酯化反應(yīng)中基本具備硫酸的優(yōu)點(diǎn)，且氧化性較弱，反應(yīng)中副反應(yīng)較少，相容性好、反應(yīng)速度快、環(huán)境污染小、腐蝕性小。與傳統(tǒng)方法相比，微波輻射技術(shù)用于有機(jī)合成反應(yīng)具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，節(jié)約能源，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品色澤好，收率高，最佳條件容易尋找等優(yōu)點(diǎn)產(chǎn)品通過查閱各種文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)已有的苯佐卡因合成方法存在的問題選擇合適的反應(yīng)條件，使得合成更加溫和、產(chǎn)品的質(zhì)量更好、得到更高的產(chǎn)率1.3合成路線設(shè)計(jì)以對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)酰化、氧化、水解、酯化—系列反應(yīng)

得到局部麻醉劑-苯佐卡因的合成。以上各步均需要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行定性的分析?？偟姆磻?yīng)路線圖如下：CH3C6H4NH2→CH3C6H4NHCOCH3→COOHC6H4NHCOCH3→COOHC6H4NH2→NH2C6H4COOC2H51.4苯佐卡因及中間體的物理和化學(xué)性質(zhì)1.4.1苯佐卡因的物理和化學(xué)性質(zhì)無色斜方形晶體，無色無嗅無味。分子量165.19。熔點(diǎn)88-90℃。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄欖油、稀酸。難溶于水。可燃。1.4.2中間體對(duì)甲基乙酰苯胺的物理和化學(xué)性質(zhì)白色結(jié)晶粉末，微帶苦味。熔點(diǎn)130-132℃，溶于乙醇、丙酮、氯仿、稀酸和堿，微溶于水。易燃，低毒。在不同溫度下，對(duì)甲基乙酰苯胺在100ml水中的溶解度為(g／℃):0.10／20℃，0.18／25℃，0.36／50℃，2.45／80℃，4.6／100℃。1.4.3中間體對(duì)乙酰氨基苯甲酸的物理和化學(xué)性質(zhì)白色片狀結(jié)晶。熔點(diǎn)256.5℃。溶于乙醇，難溶于水和乙醚。1.4.4中間體的對(duì)氨基苯甲酸物理和化學(xué)性質(zhì)淡棕黃色晶體，純品為無色針狀晶體，久置空氣或見光易氧化變黃。味苦。熔點(diǎn)188℃。相對(duì)密度1.374。是兩性物質(zhì)，可溶于酸、堿中，對(duì)酸堿溶液穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)氧化劑不穩(wěn)定。易溶于沸水，醇、醚、乙酸乙酯和冰醋酸中，稍溶于冷水，不溶于苯、石油醚中2實(shí)驗(yàn)材料及方法2.1實(shí)驗(yàn)藥品及儀器2.1.1實(shí)驗(yàn)藥品表2.1實(shí)驗(yàn)主要涉及到的原料數(shù)據(jù)列表藥品名稱規(guī)格生產(chǎn)單位對(duì)甲苯氨化學(xué)純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司冰醋酸化學(xué)純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司無水乙醇分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司硫酸鎂分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司乙醚分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司濃硫酸分析純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司表2.2實(shí)驗(yàn)主要儀器設(shè)備數(shù)據(jù)列表儀器名稱生產(chǎn)單位紅外吸收光譜儀TENSOR27德國(guó)BRUCKS公司循環(huán)水式多用真空泵(SHB-Ⅲ)鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司S．C．101-口型鼓風(fēng)電熱恒溫干燥箱嘉興市恒泰電熱設(shè)備有限公司電子精密天平梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司W(wǎng)RS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀上海精密儀器有限公司圖1圖2圖3圖4回流裝置蒸餾裝置刺形分餾柱抽濾裝置2.2合成方法2.2.1對(duì)甲基乙酰苯胺的合成芳胺的?；勺鳛榘被谋Ｗo(hù)基-乙?；苌?，降低芳胺對(duì)氧化降解的敏感性。乙?；目臻g效應(yīng)使芳胺成為對(duì)位取代。反應(yīng)：CH3C6H4NH2+CH3COOH→CH3C6H4NHCOCH3+H2O在100mL圓底燒瓶中，加入10.7g對(duì)甲苯胺（0.1mol,M=107.16g/mol)）后，緩慢加入14.4mL冰醋酸(0.25mol)及少許鋅粉（約0.1g）（目的是防止對(duì)甲苯胺氧化），混合均勻后，裝上刺形分餾柱，其上端裝一蒸餾頭，接一蒸餾裝置。將圓底燒瓶在石棉網(wǎng)上用小火加熱，使對(duì)甲苯胺溶解，溶液成褐黃色。然后逐漸升高溫度達(dá)到100℃左右，維持溫度在100℃-110℃反應(yīng)約1.5小時(shí)，蒸出大部分水和剩余的乙酸，溫度出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。。趁熱將反應(yīng)液倒人盛有200ml冷水的燒杯中，即有白色固體析出，稍加攪拌冷卻，抽濾，用少量冷水洗滌晶體。粗產(chǎn)品用水重結(jié)晶，抽濾得白色固體，干燥，稱重14.1g并測(cè)其熔點(diǎn)。純粹對(duì)甲基乙酰苯胺的熔點(diǎn)為154℃。2.2.2對(duì)乙酰氨基苯甲酸的合成芳胺的?；勺鳛榘被谋Ｗo(hù)基-乙酰基衍生物，降低芳胺對(duì)氧化降解的敏感性。用高錳酸鉀進(jìn)行化學(xué)氧化。反應(yīng)：CH3C6H4NHCOCH3→COOHC6H4NHCOCH3對(duì)乙酰氨基苯甲酸(M=179.16g/mol)在1000mL燒杯中，加入對(duì)甲基乙酰苯胺7.5g（0.1mol，M=149.16g/mol），七水合結(jié)晶硫酸鎂20.0g（0.08mol）,19g高錳酸鉀（0.11mol,M=158.03g/mol）和350mL的水，將混合物在水浴上加熱到約85℃。充分?jǐn)嚢?5分鐘。混合物變成深棕色，趁熱用兩層濾紙抽濾除去二氧化錳沉淀，重新過濾一次。取無色濾液，冷卻，加20%硫酸酸化至溶液呈酸性，生成白色固體，抽濾，壓干，干燥，產(chǎn)量約為1.0g。純化合物熔點(diǎn)為250-252℃。圖2.1合成裝置2.2.3對(duì)氨基苯甲酸的合成芳胺的酰化可作為氨基的保護(hù)基-乙?；苌?，降低芳胺對(duì)氧化降解的敏感性。乙?；苌锟伤獬煞及?。反應(yīng)：COOHC6H4NHCOCH3→COOHC6H4NH2對(duì)氨基苯甲酸（M=137.16g/mol）在50mL圓底燒瓶中加入對(duì)乙酰氨基苯甲酸1.0g(0.05mol)，加入約8mL的18%的鹽酸進(jìn)行水解（以每克產(chǎn)物8mL18%的鹽酸來計(jì)算鹽酸的量），用小火緩緩回流30min。待反應(yīng)物冷卻后，加入5mL冷水，然后用10%氨水中和，使反應(yīng)混合物對(duì)石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過量。每30mL最終溶液加1mL冰醋酸，充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時(shí)用玻璃摩擦瓶壁引發(fā)結(jié)晶。抽濾收集產(chǎn)物。純粹熔點(diǎn)為186-187℃。2.2.4對(duì)氨基苯甲酸乙酯的合成反應(yīng)：COOHC6H4NH2→NH2C6H4COOC2H5對(duì)氨基苯甲酸乙酯（M=165.16g/mol)在100mL圓底燒瓶中，加入對(duì)氨基苯甲酸1.0g，12.5mL95%乙醇，旋搖燒瓶使大部分固體溶解。將燒瓶置于冰浴中冷卻，加入1ml濃硫酸，立即產(chǎn)生大量沉淀，將反應(yīng)混合物在水浴上回流1小時(shí)，并時(shí)加搖蕩。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入燒杯中，冷卻后分批加入10%碳酸鈉溶液中和，直至加入碳酸鈉溶液后無明顯氣體釋放。反應(yīng)混合物接近中性時(shí)，檢查溶液PH值，再加入少量碳酸鈉溶液至PH為9左右。在中和過程中產(chǎn)生少量固體沉淀。將溶液傾析到分液漏斗中，并用少量乙醚洗滌固體后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入30mL乙醚萃取兩次，合并乙醚層。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇，至殘余油狀物約4mL為止。殘余油狀物用乙醇和水重結(jié)晶，產(chǎn)量約為0.1g，熔點(diǎn)為90℃。3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1對(duì)甲基乙酰苯胺合成結(jié)果與分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理藥品項(xiàng)目對(duì)甲苯胺對(duì)甲基乙酰苯胺對(duì)乙酰氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸乙酯實(shí)際產(chǎn)量/14.10g1.00g0.10g0.50g理論產(chǎn)量/14.90g6.60g2.90g0.90g產(chǎn)率/94.6%15.2%0.03%55.6%熔點(diǎn)44℃～45℃146.4℃～146．7℃246.4℃～247.6℃185.9℃～186.3℃86.9℃～86.9℃實(shí)驗(yàn)討論：這次實(shí)驗(yàn)在步驟中先生成了對(duì)氨基乙酰苯甲酸，這一步主要是為了保護(hù)氨基不被KMnO4氧化掉，讓反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，這一步反應(yīng)中要注意鋅粉不可以加過量，還要控制好溫度，溫度不可以過高，過高的話產(chǎn)物有可能在反應(yīng)中被碳化，過低的話不能保證反應(yīng)的正常進(jìn)行，這一步和后來幾步中都有涉及到對(duì)熔點(diǎn)的測(cè)量，熔點(diǎn)的測(cè)量能更好的分析這個(gè)物體的純度以及組成，熔點(diǎn)的測(cè)量對(duì)有機(jī)化合物有很大的實(shí)用價(jià)值。熔點(diǎn)的測(cè)量要求被測(cè)物要是干燥的，需要把樣品烘干，在裝入毛細(xì)管里面，測(cè)出的熔點(diǎn)是一個(gè)范圍值，熔點(diǎn)的范圍對(duì)樣品的分析也有一定的用處。第二步實(shí)驗(yàn)中，是利用KMnO4把甲基氧化生成了甲酸，這一步中KMnO4的用量不可以過多，太多的話不但氧化掉了甲基，還會(huì)把別的基團(tuán)氧化掉，控制好高錳酸鉀的用量在這一步中是關(guān)鍵，在反應(yīng)時(shí)要不斷對(duì)溶液進(jìn)行攪拌和加熱，而且要控制好反應(yīng)的溫度，要把溫度控制在85度左右，大約要攪拌45分鐘或更多的時(shí)間，讓反應(yīng)進(jìn)行完全，取幾滴攪拌夜滴在濾紙上，在液體的四周看是否是無色的，有紫色好要繼續(xù)攪拌直到周圍為無色為止。使反應(yīng)充分進(jìn)行，，然后趁熱抽濾，抽濾時(shí)溶液太黏稠，也可以用漏斗幫助分一部分液體。然后再加入硫酸讓溶液酸化，生成酸基。這一步的產(chǎn)率為15.2%，產(chǎn)率低。產(chǎn)品損失的地方是在結(jié)晶與抽濾中，由于抽濾時(shí)溶液太黏稠，以致于抽濾的時(shí)間過長(zhǎng)，這樣溶液冷卻，產(chǎn)品析出.第三步反應(yīng)是在酸性的情況下生成了對(duì)氨基苯甲酸，反應(yīng)要注意的地方是在滴加10%的NH3·H2O時(shí)要小心，不可以太過于心急，滴加太快很容易超過產(chǎn)生沉淀時(shí)的PH值，就會(huì)看不到有沉淀生成，以至以后還要滴加鹽酸來降低PH值，這樣不但浪費(fèi)了時(shí)間，還減少了產(chǎn)量，這一步的產(chǎn)率為0.03%。第四步的實(shí)驗(yàn)是在酸性的條件下的酯化反應(yīng)，生成最終產(chǎn)物苯佐卡因，這一步要注意的是，加熱時(shí)的溫度不能太高，而且時(shí)間也不能過長(zhǎng)，時(shí)間太長(zhǎng)酯會(huì)分解，在加熱回流結(jié)束以后加入Na2CO3,過量后會(huì)有一部分沉淀生成，這里的沉淀物質(zhì)大部分是我們所要的產(chǎn)品，沉淀要用乙醚溶解，蒸餾是要水浴加熱，這是由于乙醚的沸點(diǎn)很低，在高溫下會(huì)燃燒，所以加熱時(shí)要很小心，要控制好火源，不要太接近火源，萃取是利用物質(zhì)在兩種互不相溶的溶劑中溶解度或分配的不同來達(dá)到分離，提取或純化目的的操做，這一步得到產(chǎn)品0.5g，產(chǎn)率為55.6%3.4.2對(duì)氨基苯甲酸乙酯的紅外光譜分析(見附頁)紅外光譜的官能團(tuán)定性官能團(tuán)波數(shù)cm-1—NH23243，3343—O—C2H5強(qiáng)吸收1280—CH2CH32984，2899對(duì)二取代苯環(huán)1597，1514，1474，773—C=O1684經(jīng)分析，制得的樣品均有這些吸收峰，所以所制得的產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸乙酯。4實(shí)驗(yàn)總結(jié)與展望本次實(shí)驗(yàn)鍛煉了同學(xué)自主學(xué)習(xí)，通過相關(guān)的文獻(xiàn)來解決問題的能力，在初步完成實(shí)驗(yàn)研究方法的基本訓(xùn)練，掌握綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)的技能，以增強(qiáng)分析，解決實(shí)際問題的能力。把化合物的合成，組成分析，性質(zhì)表征，儀器的應(yīng)用有機(jī)