多潘立酮心臟不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道分析

多潘立酮心臟不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道分析

多潘立酮是一種抗嘔吐作用的氨基乙醇類(lèi)抗劑。它不容易穿越血腦屏障，能提高胃腸道的動(dòng)力。用于消化不良、腹脹、腫脹、惡心、嘔吐、腹痛和腹痛。已知的副作用主要包括宮內(nèi)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、尿器和免疫系統(tǒng)。近年來(lái),多潘立酮的心臟不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道,對(duì)其關(guān)聯(lián)性和發(fā)生機(jī)制的研究也逐步展開(kāi)。由于同類(lèi)藥物西沙必利因嚴(yán)重心律失常的不良反應(yīng)已于2000年從美國(guó)撤市,因此,多潘立酮的心臟不良反應(yīng)值得關(guān)注。本文檢索多潘立酮心臟不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn),綜述如下。1研究使用的文獻(xiàn)以多潘立酮、心律失常、心臟毒性為關(guān)鍵詞,檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI),收集1990年～2012年的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道。以domperidone、cardiacarrhythmias、QT、suddencardiacdeath、cardiotoxicity為關(guān)鍵詞,檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù),收集1982～2012年的文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)檢索加拿大衛(wèi)生部和英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局自愿報(bào)告不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù),查詢(xún)多潘立酮的心臟不良反應(yīng)。下載文獻(xiàn)后剔除綜述、重復(fù)病例報(bào)告以及患者年齡、性別、用藥情況等資料不全的文獻(xiàn),將個(gè)例報(bào)道、病例對(duì)照研究納入研究范圍。2結(jié)果經(jīng)檢索和篩選,共得到個(gè)例報(bào)道及病例9篇共18例,病例對(duì)照研究2篇,不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中的不良反應(yīng)病例47例。2.1室性期前收縮國(guó)內(nèi)共有多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的病例4例。肖溢等報(bào)道,1例44歲男性自服多潘立酮片10mg,bid。第2次服藥1h后出現(xiàn)心慌、胸悶,脈搏較快,實(shí)驗(yàn)室檢查:心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速,頻發(fā)室性早搏,停用后癥狀緩解。李吉燮報(bào)道,1例62歲男性服用多潘立酮2h后出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速,給予胺碘酮150mg緩慢靜注后5min轉(zhuǎn)為竇性心律。景增秀報(bào)道,1例59歲男性口服多潘立酮10mg后15min即出現(xiàn)心悸,第二次口服后心悸加重并暈厥,診斷為室性期前收縮,呈三聯(lián)律。肖萍報(bào)道,1例48歲男性口服多潘立酮10mg,bid,2d后出現(xiàn)心慌、胸悶,心電圖示頻發(fā)室性早搏二聯(lián)律,停藥后上述癥狀消失。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1。2.2國(guó)外報(bào)道2.2.1低功率低場(chǎng)藥物的給藥及停藥共有多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的病例14例,其中12例靜注給藥,2例口服給藥。Joss等報(bào)道,1例69歲男性在用博萊霉素、甲氨蝶呤、順鉑治療的食道癌患者,靜注多潘立酮200mg后出現(xiàn)室顫并死亡,尸檢排除了病情和抗癌藥的影響,為大劑量多潘立酮引起的心律失常,但未見(jiàn)心肌梗死。Roussak報(bào)道,4例無(wú)家族或個(gè)人心臟病史的不同癌癥婦女,靜脈給予多潘立酮20mg靜滴或50mg靜脈小壺給藥,出現(xiàn)2例室顫、2例心臟驟停。Bruera等報(bào)道,1例三期卵巢癌女性患者快速靜脈注射給予多潘立酮60mg,引起QT間期延長(zhǎng),心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)。在QT間期正常后,緩慢給予相同劑量的多潘立酮,可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)但無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速。其他6名無(wú)心臟病史患者緩慢注射給予多潘立酮,可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)16ms(P<0.01)但無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速。Rocha等報(bào)道,1例4月齡胃食管反流嬰兒口服多潘立酮1.8mg·kg-1·d-1,連續(xù)4周后,可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)(463ms),停藥1個(gè)月后恢復(fù)正常(400ms)。Pham等報(bào)道1例33歲女性患者并用氟康唑(CYP3A4抑制劑)和多潘立酮(180mg·d-1)后,出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)(675ms)和室性心動(dòng)過(guò)速,停用兩藥14d后癥狀緩解。2.2.2病例選擇及不良反應(yīng)加拿大衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中(1985年1月1日～2006年8月15日)共有9例與多潘立酮相關(guān)的心律失常報(bào)告?；颊吣挲g范圍為2個(gè)月～74歲(中位年齡45歲)。2例為QT間期延長(zhǎng),4例為扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速,其余3例報(bào)告中的不良反應(yīng)包括心律不齊、房顫、室性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩以及心悸。大多數(shù)病例都并用了其他藥品或伴有其他病史。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)(數(shù)據(jù)截止到2012年4月25日)中有38例多潘立酮的心臟不良反應(yīng)報(bào)告,其中心臟驟停12例,室顫4例,心律失常和心動(dòng)過(guò)速各3例,尖端扭轉(zhuǎn)和心肌梗死各2例。2.2.3對(duì)心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響Johannes利用薩斯卡徹溫衛(wèi)生局的鏈接管理數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)1990～2005年間應(yīng)用多潘立酮和質(zhì)子泵抑制劑的患者進(jìn)行了巢式病例對(duì)照研究。從83212個(gè)病例中篩選出1608個(gè)病例,包括49例嚴(yán)重心律失常和1559例心源性猝死(平均年齡79.4歲,女性52.9%,糖尿病22.3%)。結(jié)果表明,口服多潘立酮與心源性猝死和嚴(yán)重室性心律失常的復(fù)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性升高有關(guān),年齡大于60歲的患者的危險(xiǎn)性較高(校正的OR=1.64;95%CI1.31,2.05)。vanNoord等利用荷蘭綜合初級(jí)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)多潘立酮與用藥劑量、室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了病例對(duì)照研究。結(jié)果表明,口服多潘立酮與心源性猝死的危險(xiǎn)性升高有關(guān),未校正的OR值為3.72(95%CI為1.72,8.08)。每天服用劑量大于30mg顯著增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)(校正OR為11.495%CI1.99,65.2)。3討論3.1對(duì)心臟不良反應(yīng)的影響多潘立酮可能引起QT間期延長(zhǎng)、心臟驟停、室顫、房顫、室性早搏、心律失常、心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)、心肌梗死等,危險(xiǎn)因素包括:①給藥途徑:注射給藥引起心臟不良反應(yīng)的比例大于口服用藥。多潘立酮1985年在加拿大等地上市,1986年其注射劑型因心臟不良反應(yīng)而撤市,而12例個(gè)例報(bào)告時(shí)間均為1986年以前;②給藥劑量:口服日劑量超過(guò)30mg發(fā)生心源性猝死的危險(xiǎn)性較高;③年齡與性別:巢式病例對(duì)照分層分析表明,老年男性發(fā)生嚴(yán)重心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)高。我國(guó)報(bào)道的4例病例均為中老年男性,也是對(duì)該因素的佐證;④聯(lián)用影響代謝的藥物:多潘立酮主要經(jīng)CYP3A4酶代謝,與顯著抑制CYP3A4酶的藥物(如唑類(lèi)抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥、人類(lèi)免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥)合用,會(huì)導(dǎo)致多潘立酮血藥濃度升高,加大心臟不良反應(yīng)的發(fā)生概率;⑤心臟病史或聯(lián)用其他延長(zhǎng)QT間期的藥物;⑥遺傳因素:有長(zhǎng)QT綜合征家族史的患者,用藥后使QT間期過(guò)度延長(zhǎng),可能誘發(fā)心律失常。3.2數(shù)學(xué)模型及其穩(wěn)定性多潘立酮對(duì)心臟的影響可能與其影響心室肌細(xì)胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流(IKr)有關(guān),使心肌復(fù)極時(shí)間及動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng),表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)。Drolet等研究表明,多潘立酮通過(guò)可逆性地阻斷IKr引起離體豚鼠心臟QT間期延長(zhǎng),在100nmol·I-1濃度時(shí),可使心臟復(fù)極化時(shí)間顯著延長(zhǎng)(約25%～30%)。而IKr的過(guò)度抑制可能引起心律失常,甚至猝死。多潘立酮可劑量依賴(lài)性地阻斷采用hERG基因轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞IKr,在160nmol·L-1濃度時(shí)可使尾電流降低50%。Hondeghe研究表明,多潘立酮濃度在30nmol·L-1即顯著延長(zhǎng)Langendorff離體灌注兔心的動(dòng)作電位時(shí)程,從100nmol·L-1開(kāi)始引起心律失常TRIAD。3.3加強(qiáng)對(duì)多潘立酮心臟不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),準(zhǔn)確界定使用藥物,提高公眾參與度由于多潘立酮的注射劑型因心臟不良反應(yīng)于1986年撤市,甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率高,西沙必利因嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)在美國(guó)撤市,故多潘立酮的口服制劑得以廣泛應(yīng)用,很多國(guó)家包括我國(guó)將其列為非處方藥管理。隨著口服劑型心臟不良反應(yīng)病例報(bào)道的出現(xiàn),國(guó)際對(duì)其關(guān)注度不斷提高。2012年3月2日,加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了致醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的信,警告多潘立酮與嚴(yán)重室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此,建議我國(guó)監(jiān)管部門(mén)要密切關(guān)注國(guó)外對(duì)多潘立酮心臟不良反應(yīng)的研究進(jìn)展,以及我國(guó)的不良反應(yīng)發(fā)生情況;藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)深入監(jiān)測(cè)本品的心臟不良反應(yīng),主動(dòng)開(kāi)展分析評(píng)價(jià),及時(shí)將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信息在藥