多潘立酮心臟不良反應文獻報道分析

多潘立酮心臟不良反應文獻報道分析

多潘立酮是一種抗嘔吐作用的氨基乙醇類抗劑。它不容易穿越血腦屏障，能提高胃腸道的動力。用于消化不良、腹脹、腫脹、惡心、嘔吐、腹痛和腹痛。已知的副作用主要包括宮內系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、尿器和免疫系統(tǒng)。近年來,多潘立酮的心臟不良反應時有報道,對其關聯(lián)性和發(fā)生機制的研究也逐步展開。由于同類藥物西沙必利因嚴重心律失常的不良反應已于2000年從美國撤市,因此,多潘立酮的心臟不良反應值得關注。本文檢索多潘立酮心臟不良反應的相關文獻,綜述如下。1研究使用的文獻以多潘立酮、心律失常、心臟毒性為關鍵詞,檢索中國知網全文數據庫(CNKI),收集1990年～2012年的國內文獻報道。以domperidone、cardiacarrhythmias、QT、suddencardiacdeath、cardiotoxicity為關鍵詞,檢索MEDLINE數據庫,收集1982～2012年的文獻報道。通過互聯(lián)網檢索加拿大衛(wèi)生部和英國藥品和健康產品管理局自愿報告不良反應數據庫,查詢多潘立酮的心臟不良反應。下載文獻后剔除綜述、重復病例報告以及患者年齡、性別、用藥情況等資料不全的文獻,將個例報道、病例對照研究納入研究范圍。2結果經檢索和篩選,共得到個例報道及病例9篇共18例,病例對照研究2篇,不良反應數據庫中的不良反應病例47例。2.1室性期前收縮國內共有多潘立酮致心臟不良反應的病例4例。肖溢等報道,1例44歲男性自服多潘立酮片10mg,bid。第2次服藥1h后出現心慌、胸悶,脈搏較快,實驗室檢查:心電圖示竇性心動過速,頻發(fā)室性早搏,停用后癥狀緩解。李吉燮報道,1例62歲男性服用多潘立酮2h后出現室性心動過速,給予胺碘酮150mg緩慢靜注后5min轉為竇性心律。景增秀報道,1例59歲男性口服多潘立酮10mg后15min即出現心悸,第二次口服后心悸加重并暈厥,診斷為室性期前收縮,呈三聯(lián)律。肖萍報道,1例48歲男性口服多潘立酮10mg,bid,2d后出現心慌、胸悶,心電圖示頻發(fā)室性早搏二聯(lián)律,停藥后上述癥狀消失。詳細結果見表1。2.2國外報道2.2.1低功率低場藥物的給藥及停藥共有多潘立酮致心臟不良反應的病例14例,其中12例靜注給藥,2例口服給藥。Joss等報道,1例69歲男性在用博萊霉素、甲氨蝶呤、順鉑治療的食道癌患者,靜注多潘立酮200mg后出現室顫并死亡,尸檢排除了病情和抗癌藥的影響,為大劑量多潘立酮引起的心律失常,但未見心肌梗死。Roussak報道,4例無家族或個人心臟病史的不同癌癥婦女,靜脈給予多潘立酮20mg靜滴或50mg靜脈小壺給藥,出現2例室顫、2例心臟驟停。Bruera等報道,1例三期卵巢癌女性患者快速靜脈注射給予多潘立酮60mg,引起QT間期延長,心動過速和心室顫動。在QT間期正常后,緩慢給予相同劑量的多潘立酮,可見QT間期延長但無室性心動過速。其他6名無心臟病史患者緩慢注射給予多潘立酮,可見QT間期延長16ms(P<0.01)但無室性心動過速。Rocha等報道,1例4月齡胃食管反流嬰兒口服多潘立酮1.8mg·kg-1·d-1,連續(xù)4周后,可見QT間期延長(463ms),停藥1個月后恢復正常(400ms)。Pham等報道1例33歲女性患者并用氟康唑(CYP3A4抑制劑)和多潘立酮(180mg·d-1)后,出現QT間期延長(675ms)和室性心動過速,停用兩藥14d后癥狀緩解。2.2.2病例選擇及不良反應加拿大衛(wèi)生部藥品不良反應數據庫中(1985年1月1日～2006年8月15日)共有9例與多潘立酮相關的心律失常報告?；颊吣挲g范圍為2個月～74歲(中位年齡45歲)。2例為QT間期延長,4例為扭轉型室性心動過速,其余3例報告中的不良反應包括心律不齊、房顫、室性心動過速、心動過緩以及心悸。大多數病例都并用了其他藥品或伴有其他病史。英國藥品和健康產品管理局(MHRA)自發(fā)報告數據庫(數據截止到2012年4月25日)中有38例多潘立酮的心臟不良反應報告,其中心臟驟停12例,室顫4例,心律失常和心動過速各3例,尖端扭轉和心肌梗死各2例。2.2.3對心源性死亡風險的影響Johannes利用薩斯卡徹溫衛(wèi)生局的鏈接管理數據庫,對1990～2005年間應用多潘立酮和質子泵抑制劑的患者進行了巢式病例對照研究。從83212個病例中篩選出1608個病例,包括49例嚴重心律失常和1559例心源性猝死(平均年齡79.4歲,女性52.9%,糖尿病22.3%)。結果表明,口服多潘立酮與心源性猝死和嚴重室性心律失常的復合終點的危險性升高有關,年齡大于60歲的患者的危險性較高(校正的OR=1.64;95%CI1.31,2.05)。vanNoord等利用荷蘭綜合初級醫(yī)療數據庫,對多潘立酮與用藥劑量、室性心律失常和心源性猝死風險之間的關聯(lián)性進行了病例對照研究。結果表明,口服多潘立酮與心源性猝死的危險性升高有關,未校正的OR值為3.72(95%CI為1.72,8.08)。每天服用劑量大于30mg顯著增加心源性猝死的風險(校正OR為11.495%CI1.99,65.2)。3討論3.1對心臟不良反應的影響多潘立酮可能引起QT間期延長、心臟驟停、室顫、房顫、室性早搏、心律失常、心動過速、尖端扭轉、心肌梗死等,危險因素包括:①給藥途徑:注射給藥引起心臟不良反應的比例大于口服用藥。多潘立酮1985年在加拿大等地上市,1986年其注射劑型因心臟不良反應而撤市,而12例個例報告時間均為1986年以前;②給藥劑量:口服日劑量超過30mg發(fā)生心源性猝死的危險性較高;③年齡與性別:巢式病例對照分層分析表明,老年男性發(fā)生嚴重心律失常和猝死的風險高。我國報道的4例病例均為中老年男性,也是對該因素的佐證;④聯(lián)用影響代謝的藥物:多潘立酮主要經CYP3A4酶代謝,與顯著抑制CYP3A4酶的藥物(如唑類抗真菌藥、大環(huán)內酯類藥、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥)合用,會導致多潘立酮血藥濃度升高,加大心臟不良反應的發(fā)生概率;⑤心臟病史或聯(lián)用其他延長QT間期的藥物;⑥遺傳因素:有長QT綜合征家族史的患者,用藥后使QT間期過度延長,可能誘發(fā)心律失常。3.2數學模型及其穩(wěn)定性多潘立酮對心臟的影響可能與其影響心室肌細胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流(IKr)有關,使心肌復極時間及動作電位時間延長,表現為QT間期延長。Drolet等研究表明,多潘立酮通過可逆性地阻斷IKr引起離體豚鼠心臟QT間期延長,在100nmol·I-1濃度時,可使心臟復極化時間顯著延長(約25%～30%)。而IKr的過度抑制可能引起心律失常,甚至猝死。多潘立酮可劑量依賴性地阻斷采用hERG基因轉染的中國倉鼠卵巢細胞IKr,在160nmol·L-1濃度時可使尾電流降低50%。Hondeghe研究表明,多潘立酮濃度在30nmol·L-1即顯著延長Langendorff離體灌注兔心的動作電位時程,從100nmol·L-1開始引起心律失常TRIAD。3.3加強對多潘立酮心臟不良反應的監(jiān)測,準確界定使用藥物,提高公眾參與度由于多潘立酮的注射劑型因心臟不良反應于1986年撤市,甲氧氯普胺的中樞神經系統(tǒng)和錐體外系不良反應發(fā)生率高,西沙必利因嚴重心臟不良反應在美國撤市,故多潘立酮的口服制劑得以廣泛應用,很多國家包括我國將其列為非處方藥管理。隨著口服劑型心臟不良反應病例報道的出現,國際對其關注度不斷提高。2012年3月2日,加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了致醫(yī)療專業(yè)人員的信,警告多潘立酮與嚴重室性心律失常和心源性猝死風險相關。因此,建議我國監(jiān)管部門要密切關注國外對多潘立酮心臟不良反應的研究進展,以及我國的不良反應發(fā)生情況;藥品生產企業(yè)應深入監(jiān)測本品的心臟不良反應,主動開展分析評價,及時將相關風險信息在藥