認(rèn)識癌性惡病質(zhì)

認(rèn)識癌性惡病質(zhì)定義癌性惡病質(zhì)（cancerachexia)是一種由多種因素共同導(dǎo)致的臨床綜合征。其主要特征為持續(xù)性骨骼肌減少(伴或不伴有脂肪組織丟失)，常規(guī)營養(yǎng)支持治療無法完全逆轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致進(jìn)行性的功能損傷。JamesMcArthur,“Oldsoldiersneverdie,they

just

fade

away”腫瘤病人中有50％一80％存在惡病質(zhì)超過

80%的晚期腫瘤患者有惡病質(zhì)表現(xiàn)惡病質(zhì)與20%的腫瘤患者死亡直接關(guān)聯(lián)LobergRD，BradleyDA，TomlinsSA，eta1．Thelethalphenotypeofcancer：themolecularbasisofdealhduetonaalignancv，CACancerJClin，2007，57(4)：225—241．影響危害軀體和內(nèi)臟蛋白消耗，組織結(jié)構(gòu)和器官功能受損患者化療耐受性下降腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多臟器功能衰竭生存質(zhì)量下降生存期縮短惡病質(zhì)不是腫瘤終末期的附加癥狀，其實在腫瘤的早期階段組織消耗(其標(biāo)記物如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白等)就已出現(xiàn)?！栋┌Y惡病質(zhì)的定義與分類：國際共識》（Definitionandclassificationofcancercachexia:an

internationalconsensus.LancetOncol.2011;12:489-495）中提出將惡病質(zhì)診斷分為三期：惡病質(zhì)前期、惡病質(zhì)期和惡病質(zhì)難治期。注：6個月體重下降超過5%、體重指數(shù)（BMI）小于20+體重下降大于2%、符合肌肉減少癥（男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2）+體重下降大于2%腫瘤持續(xù)進(jìn)展，病人出現(xiàn)治療抵抗，分解代謝旺盛，難以糾正體重的持續(xù)下降，WHO體力評分3或4分，預(yù)計生存期不足3個月KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7分期腫瘤生長神經(jīng)內(nèi)分泌異常免疫系統(tǒng)炎癥細(xì)胞因子代謝異常肌肉消耗脂肪消耗體重下降機制惡病質(zhì)機制腫瘤增殖過程中，調(diào)節(jié)骨骼肌合成代謝和分解代謝平衡的復(fù)雜的激素網(wǎng)絡(luò)被打破。循環(huán)中的合成因子數(shù)量（IGF-1)下降以及存在胰島素抵抗，而血管緊張素Ⅱ，肌肉生長抑制素(myostatin)，活化素A(activinA)，IFN-y和TNF-α等促進(jìn)分解代謝的因子數(shù)量增加。免疫系統(tǒng)相關(guān)的機體慢性炎癥也是癌性惡病質(zhì)也是主要驅(qū)動因素之一，促炎因子如IL-6／IL-1、IFN-γ均可促進(jìn)惡病質(zhì)的發(fā)生。

腫瘤壞死因子TNF-α被稱為惡病質(zhì)素，主要通過核因子(NF-κB)的信號通路促進(jìn)厭食癥的發(fā)生和骨骼肌的消耗。診斷可以診斷癌癥惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）是目前性價比最高、最實用的惡病質(zhì)生物標(biāo)志物，CRP聯(lián)合體重減少和營養(yǎng)攝入情況能夠識別癌癥惡病質(zhì)高風(fēng)險患者。其他的標(biāo)志物包括：血清甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白、腎上腺皮質(zhì)激素、尿液中的脂質(zhì)動員因子水平、腫瘤活檢組織中的白介素6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）水平、肌肉活檢組織中的β肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖水平。

泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白水平與功能重要機制調(diào)控”參與者”：泛素及其啟動酶系統(tǒng)和蛋白酶體系統(tǒng)泛素啟動酶系統(tǒng)：活化并將泛素結(jié)合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統(tǒng)：識別已泛素化蛋白并降解之宿主蛋白分解為腫瘤代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關(guān)蛋白和急性相反應(yīng)蛋白（對炎癥的一種代償反應(yīng)）惡病質(zhì)狀態(tài)下，泛素偶聯(lián)酶(E2)與泛素-蛋白連接酶(E3)速率上調(diào)

泛素活化酶(E1)泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解腫瘤病人骨骼肌蛋白質(zhì)降解至少三條獨立機制

ATP-泛素-蛋白酶體途徑溶酶體蛋白酶途徑、鈣依賴的蛋白酶途徑蛋白質(zhì)代謝異常泛素(ubiquitin)是一種存在于所有真核生物（大部分真核細(xì)胞）中的小蛋白。

泛素由76個氨基酸組成，分子量大約8500。它的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)糖代謝異常腫瘤進(jìn)展惡病質(zhì)胰島素抵抗糖耐量異常TNF-α直接破壞胰島素信號通路和胰島素受體底物-1(IRS-1)的活性，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生惡病質(zhì)體質(zhì)下，即使氧充分，體內(nèi)葡萄糖仍酵解生成大量乳酸，乳酸通過

糖異生再生成葡萄糖，每次循環(huán)會損失4個高能磷酸鍵。乳酸葡萄糖Warburg效應(yīng)Cori循環(huán)脂質(zhì)代謝異常癌性惡病質(zhì)病人脂肪組織中，激素敏感脂肪酶活性增強，對胰島素的抗脂解效應(yīng)反應(yīng)敏感性下降，對兒茶酚胺和心房鈉尿肽的促脂解因素反應(yīng)敏感，外源性甘油三酯水解減弱。表現(xiàn)患者血漿游離脂肪酸濃度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加體脂儲存下降治療惡病質(zhì)導(dǎo)致的體重減輕，需要考慮兩方面因素：1、評估和治療進(jìn)食減少的因素；2、糾正代謝紊亂，包括糖代謝、脂質(zhì)分解和肝內(nèi)蛋白質(zhì)代謝等，其中主要目的是逆轉(zhuǎn)骨骼肌蛋白的丟失。治療營養(yǎng)支持治療改善癌性惡病質(zhì)患者的代謝狀態(tài)，恢復(fù)和維護(hù)機體各臟器的生理機能，有利于化療藥物生物利用度的提高，臨床使用含精氨酸、谷氨酰胺及各種支鏈氨基酸等特殊底物的免疫營養(yǎng)制劑。

但臨床研究表明單純的營養(yǎng)支持治療無法逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)狀態(tài)。營養(yǎng)支持治療1、二十碳五烯酸（eicosapentae-noicacid，EPA）藥物治療二十碳五烯酸是ω-3脂肪酸，

可以通過減少循環(huán)中的IL-6，抑制NF-κB在細(xì)胞核的積聚從而阻止蛋白質(zhì)的分解。ω-3脂肪酸的應(yīng)用已被證明對維持晚期胰腺癌患者體重和提高體重降低者的生活質(zhì)量方面有重要作用。2、孕酮的衍生物：甲地孕酮、甲羥孕酮

NCCN指南中推薦推薦使用孕酮的衍生物如甲地孕酮，400-800mg/d，可抑制，提高下丘腦神經(jīng)肽Y水平，促進(jìn)病人改善食欲和增加體重。藥物治療

醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮在治療腫瘤相關(guān)食欲減退和惡病質(zhì)方面是等效的。兩者之間沒有顯著差異。但是，由于有8項隨機雙盲、安慰劑對照組研究顯示醋酸甲地孕酮在改善腫瘤相關(guān)食欲減退和惡病質(zhì)方面的效果，所以醋酸甲地孕酮的使用較醋酸甲羥孕酮廣泛。藥物治療3、沙利度胺(thalidomide)

有可下調(diào)TNF-α和促炎因子的生成等，還可作用于泛素—蛋白酶體途徑，作用靶點為CRBNE3泛素-蛋白連接酶，從而抵抗骨骼肌蛋白質(zhì)的分解。藥物治療其他藥物：皮質(zhì)類固醇：食欲促進(jìn)劑，如地塞米松對病人體重和食欲有與甲地

孕酮類似的影響COX2抑制劑：抑制炎性反應(yīng)二甲雙胍：聯(lián)合鍛煉加低糖飲食可促進(jìn)病人體重增加胰島素：緩解機體胰島素抵抗，促糖元、脂肪、蛋白質(zhì)合成藥物治療阿拉莫林(Anamorelin),是一種新型的選擇性生長素釋放肽受體激動劑