認(rèn)識(shí)癌性惡病質(zhì)

認(rèn)識(shí)癌性惡病質(zhì)定義癌性惡病質(zhì)（cancerachexia)是一種由多種因素共同導(dǎo)致的臨床綜合征。其主要特征為持續(xù)性骨骼肌減少(伴或不伴有脂肪組織丟失)，常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持治療無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致進(jìn)行性的功能損傷。JamesMcArthur,“Oldsoldiersneverdie,they

just

fade

away”腫瘤病人中有50％一80％存在惡病質(zhì)超過(guò)

80%的晚期腫瘤患者有惡病質(zhì)表現(xiàn)惡病質(zhì)與20%的腫瘤患者死亡直接關(guān)聯(lián)LobergRD，BradleyDA，TomlinsSA，eta1．Thelethalphenotypeofcancer：themolecularbasisofdealhduetonaalignancv，CACancerJClin，2007，57(4)：225—241．影響危害軀體和內(nèi)臟蛋白消耗，組織結(jié)構(gòu)和器官功能受損患者化療耐受性下降腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多臟器功能衰竭生存質(zhì)量下降生存期縮短惡病質(zhì)不是腫瘤終末期的附加癥狀，其實(shí)在腫瘤的早期階段組織消耗(其標(biāo)記物如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白等)就已出現(xiàn)。《癌癥惡病質(zhì)的定義與分類：國(guó)際共識(shí)》（Definitionandclassificationofcancercachexia:an

internationalconsensus.LancetOncol.2011;12:489-495）中提出將惡病質(zhì)診斷分為三期：惡病質(zhì)前期、惡病質(zhì)期和惡病質(zhì)難治期。注：6個(gè)月體重下降超過(guò)5%、體重指數(shù)（BMI）小于20+體重下降大于2%、符合肌肉減少癥（男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2）+體重下降大于2%腫瘤持續(xù)進(jìn)展，病人出現(xiàn)治療抵抗，分解代謝旺盛，難以糾正體重的持續(xù)下降，WHO體力評(píng)分3或4分，預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7分期腫瘤生長(zhǎng)神經(jīng)內(nèi)分泌異常免疫系統(tǒng)炎癥細(xì)胞因子代謝異常肌肉消耗脂肪消耗體重下降機(jī)制惡病質(zhì)機(jī)制腫瘤增殖過(guò)程中，調(diào)節(jié)骨骼肌合成代謝和分解代謝平衡的復(fù)雜的激素網(wǎng)絡(luò)被打破。循環(huán)中的合成因子數(shù)量（IGF-1)下降以及存在胰島素抵抗，而血管緊張素Ⅱ，肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin)，活化素A(activinA)，IFN-y和TNF-α等促進(jìn)分解代謝的因子數(shù)量增加。免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)體慢性炎癥也是癌性惡病質(zhì)也是主要驅(qū)動(dòng)因素之一，促炎因子如IL-6／IL-1、IFN-γ均可促進(jìn)惡病質(zhì)的發(fā)生。

腫瘤壞死因子TNF-α被稱為惡病質(zhì)素，主要通過(guò)核因子(NF-κB)的信號(hào)通路促進(jìn)厭食癥的發(fā)生和骨骼肌的消耗。診斷可以診斷癌癥惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）是目前性價(jià)比最高、最實(shí)用的惡病質(zhì)生物標(biāo)志物，CRP聯(lián)合體重減少和營(yíng)養(yǎng)攝入情況能夠識(shí)別癌癥惡病質(zhì)高風(fēng)險(xiǎn)患者。其他的標(biāo)志物包括：血清甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白、腎上腺皮質(zhì)激素、尿液中的脂質(zhì)動(dòng)員因子水平、腫瘤活檢組織中的白介素6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）水平、肌肉活檢組織中的β肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖水平。

泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白水平與功能重要機(jī)制調(diào)控”參與者”：泛素及其啟動(dòng)酶系統(tǒng)和蛋白酶體系統(tǒng)泛素啟動(dòng)酶系統(tǒng)：活化并將泛素結(jié)合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統(tǒng)：識(shí)別已泛素化蛋白并降解之宿主蛋白分解為腫瘤代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關(guān)蛋白和急性相反應(yīng)蛋白（對(duì)炎癥的一種代償反應(yīng)）惡病質(zhì)狀態(tài)下，泛素偶聯(lián)酶(E2)與泛素-蛋白連接酶(E3)速率上調(diào)

泛素活化酶(E1)泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解腫瘤病人骨骼肌蛋白質(zhì)降解至少三條獨(dú)立機(jī)制

ATP-泛素-蛋白酶體途徑溶酶體蛋白酶途徑、鈣依賴的蛋白酶途徑蛋白質(zhì)代謝異常泛素(ubiquitin)是一種存在于所有真核生物（大部分真核細(xì)胞）中的小蛋白。

泛素由76個(gè)氨基酸組成，分子量大約8500。它的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)糖代謝異常腫瘤進(jìn)展惡病質(zhì)胰島素抵抗糖耐量異常TNF-α直接破壞胰島素信號(hào)通路和胰島素受體底物-1(IRS-1)的活性，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生惡病質(zhì)體質(zhì)下，即使氧充分，體內(nèi)葡萄糖仍酵解生成大量乳酸，乳酸通過(guò)

糖異生再生成葡萄糖，每次循環(huán)會(huì)損失4個(gè)高能磷酸鍵。乳酸葡萄糖Warburg效應(yīng)Cori循環(huán)脂質(zhì)代謝異常癌性惡病質(zhì)病人脂肪組織中，激素敏感脂肪酶活性增強(qiáng)，對(duì)胰島素的抗脂解效應(yīng)反應(yīng)敏感性下降，對(duì)兒茶酚胺和心房鈉尿肽的促脂解因素反應(yīng)敏感，外源性甘油三酯水解減弱。表現(xiàn)患者血漿游離脂肪酸濃度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加體脂儲(chǔ)存下降治療惡病質(zhì)導(dǎo)致的體重減輕，需要考慮兩方面因素：1、評(píng)估和治療進(jìn)食減少的因素；2、糾正代謝紊亂，包括糖代謝、脂質(zhì)分解和肝內(nèi)蛋白質(zhì)代謝等，其中主要目的是逆轉(zhuǎn)骨骼肌蛋白的丟失。治療營(yíng)養(yǎng)支持治療改善癌性惡病質(zhì)患者的代謝狀態(tài)，恢復(fù)和維護(hù)機(jī)體各臟器的生理機(jī)能，有利于化療藥物生物利用度的提高，臨床使用含精氨酸、谷氨酰胺及各種支鏈氨基酸等特殊底物的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑。

但臨床研究表明單純的營(yíng)養(yǎng)支持治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)支持治療1、二十碳五烯酸（eicosapentae-noicacid，EPA）藥物治療二十碳五烯酸是ω-3脂肪酸，

可以通過(guò)減少循環(huán)中的IL-6，抑制NF-κB在細(xì)胞核的積聚從而阻止蛋白質(zhì)的分解。ω-3脂肪酸的應(yīng)用已被證明對(duì)維持晚期胰腺癌患者體重和提高體重降低者的生活質(zhì)量方面有重要作用。2、孕酮的衍生物：甲地孕酮、甲羥孕酮

NCCN指南中推薦推薦使用孕酮的衍生物如甲地孕酮，400-800mg/d，可抑制，提高下丘腦神經(jīng)肽Y水平，促進(jìn)病人改善食欲和增加體重。藥物治療

醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮在治療腫瘤相關(guān)食欲減退和惡病質(zhì)方面是等效的。兩者之間沒(méi)有顯著差異。但是，由于有8項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照組研究顯示醋酸甲地孕酮在改善腫瘤相關(guān)食欲減退和惡病質(zhì)方面的效果，所以醋酸甲地孕酮的使用較醋酸甲羥孕酮廣泛。藥物治療3、沙利度胺(thalidomide)

有可下調(diào)TNF-α和促炎因子的生成等，還可作用于泛素—蛋白酶體途徑，作用靶點(diǎn)為CRBNE3泛素-蛋白連接酶，從而抵抗骨骼肌蛋白質(zhì)的分解。藥物治療其他藥物：皮質(zhì)類固醇：食欲促進(jìn)劑，如地塞米松對(duì)病人體重和食欲有與甲地

孕酮類似的影響COX2抑制劑：抑制炎性反應(yīng)二甲雙胍：聯(lián)合鍛煉加低糖飲食可促進(jìn)病人體重增加胰島素：緩解機(jī)體胰島素抵抗，促糖元、脂肪、蛋白質(zhì)合成藥物治療阿拉莫林(Anamorelin),是一種新型的選擇性生長(zhǎng)素釋放肽受體激動(dòng)劑