Meta 分析-基礎(chǔ)篇 完整版

Meta分析—基礎(chǔ)篇

醫(yī)學(xué)研究中一項很主要也很基本的工作就是對以往的研究進行分析綜合。醫(yī)學(xué)科學(xué)的飛速發(fā)展帶來了醫(yī)學(xué)文獻的激增，為同一研究目的所進行的醫(yī)學(xué)研究，全世界范圍內(nèi)可能有幾十個，上百個，而且在研究對象、研究設(shè)計、暴露或干預(yù)措施、結(jié)局變量、樣本含量、研究開展的時間等多個方面并不完全相同，研究結(jié)果也不完全一致。

如何對這些研究結(jié)果進行分析綜合？

近二十年來，一種對以往的研究結(jié)果進行定量綜合的新的統(tǒng)計學(xué)方法—meta分析在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，meta分析及相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)方法研究也成為生物統(tǒng)計學(xué)領(lǐng)域一個有影響的分支。內(nèi)容提要簡介步驟統(tǒng)計方法和模型選擇Meta分析的偏倚Meta分析存在的問題簡介簡介循證醫(yī)學(xué)（evidence-based

medicine，EBM）：

顧名思義即為“以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)”，是指有意識地、明確地、審慎地利用當(dāng)前的最佳證據(jù)制定有關(guān)的診療決策方案。更簡單一點說，循證醫(yī)學(xué)就是將醫(yī)學(xué)文獻庫等的最佳研究證據(jù)應(yīng)用于病人，使每一個病人都能獲得當(dāng)前最佳的治療與照顧。

最佳的醫(yī)學(xué)科研證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人的意見是實施循證醫(yī)學(xué)的三大基本要素。簡介Meta分析，由Beecher于1955年最先提出，Glass于1976年首次命名，并定義為：

Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings。開始時僅用于隨機對照實驗研究，發(fā)展為可用于任何實驗研究和觀察性研究，由定性研究發(fā)展為定量研究。簡介－定義Meta分析，又稱薈萃分析或匯總分析、元分析，它是對相同目的的多個獨立研究結(jié)果進行系統(tǒng)分析、定量綜合的一種研究方法。其所利用的數(shù)據(jù)主要是文獻報告上的統(tǒng)計分析結(jié)果，如P值、OR值、相關(guān)系數(shù)等，故又稱為文獻資料統(tǒng)計結(jié)果的再分析。已成為循證醫(yī)學(xué)對文獻資料進行系統(tǒng)綜述的基本統(tǒng)計方法，可定義為數(shù)量化的嚴格綜述。傳統(tǒng)文獻綜述定性分析為主；依賴于綜述者的主觀分析；復(fù)習(xí)文獻時缺乏共同的原則和步驟。Meta分析定量分析；提供客觀的綜合方法；系統(tǒng)、全面的文獻檢索。簡介—文獻綜述與Meta分析的區(qū)別簡介－目的1、增大樣本量，增加統(tǒng)計學(xué)檢驗效能；很多時候，單個研究結(jié)果“沒有統(tǒng)計學(xué)意義”并不等于處理無效，有可能是樣本量偏小，檢驗功效較低，因而得到的結(jié)論也不可靠。利用meta分析將同類研究結(jié)果進行定量綜合，能達到增大樣本量，改進和提高檢驗功效的目的，一些相對較弱的效應(yīng)也能顯現(xiàn)出來。簡介－目的2、定量估計研究效應(yīng)的平均水平；當(dāng)多個同類研究的結(jié)果在程度和方向上不一致時，用meta分析可以得到研究效應(yīng)的平均水平，對有爭議甚至互相矛盾的研究結(jié)果得出一個較為明確的結(jié)論，而且使效應(yīng)估計的有效范圍更精確。簡介－目的3、評價研究結(jié)果的不一致性；因研究水平、研究對象、試驗條件、樣本含量等不同，多個同類研究的質(zhì)量可能有較大差異。通過meta分析，可以揭示單個研究中存在的不確定性，考察研究間異質(zhì)性的來源，估計可能存在的各種偏倚。另一方面，如果納入meta分析的多個研究的同質(zhì)性很好，meta分析得到的結(jié)論就具有一般性意義。簡介－目的4、通過亞組分析，得出一些新的結(jié)論；單個研究受樣本含量所限，如果進行亞組分析，往往會得出不準確甚至錯誤的結(jié)論。將納入meta分析的多個同類研究按一定的協(xié)變量分組后作分層或亞組分析，探討meta分析結(jié)果和這些協(xié)變量的關(guān)系，增加meta分析結(jié)論的針對性和說服力，提高亞組分析的統(tǒng)計學(xué)檢驗功效。簡介－目的5、尋找新的假說和研究思路。通過Meta分析，可以探討單個研究中未闡明的某些問題，發(fā)現(xiàn)以往研究的不足之處，提出新的研究課題和研究方向。簡介－基本思想

按研究計劃收集同一研究目的的單個試驗研究或觀察性研究的統(tǒng)計量，如t、u、F、r、

2、OR值等進行綜合加權(quán)，估計合并后的平均統(tǒng)計量，從而得出較為可靠的結(jié)論。back步驟1、提出問題，擬定研究計劃；2、收集相關(guān)文獻（全面、系統(tǒng)）；3、選擇符合要求的納入文獻；4、提取納入文獻的數(shù)據(jù)信息；5、納入研究的質(zhì)量評價；6、資料的統(tǒng)計學(xué)處理；⑴★齊性檢驗（異質(zhì)性檢驗）⑵計算合并后綜合效應(yīng)的大小7、敏感性分析；8、結(jié)果的分析與討論。步驟－1.提出問題，擬定研究計劃要求：簡單、扼要、明確

一個好的問題應(yīng)包括四個關(guān)鍵因素：何種病人采取何種干預(yù)措施采用何種判斷療效的指標研究設(shè)計例如：急性缺血性腦卒中用溶栓療法是否能降低病死率和殘廢率？隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和meta分析。采用多種檢索工具，盡可能收集所有相關(guān)文獻。應(yīng)事先制定一個收集文獻的策略，例如可從以下幾個方面收集臨床試驗：計算機檢索:TheCochraneLibrary、Pubmed及中文醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等。人工檢索查閱學(xué)術(shù)會議論文集由國際、國內(nèi)的臨床試驗資料庫提供資料由藥廠提供資料從臨床試驗研究者或其他人員獲得信息。注意：除了收集已發(fā)表的文獻外，還應(yīng)當(dāng)收集未發(fā)表的資料以避免“發(fā)表偏倚”。步驟－2.收集相關(guān)文獻步驟－3.選擇符合要求的納入文獻常用于確定納入標準的因素有：研究設(shè)計類型：

RCT，病例對照，隊列研究，橫斷面資料病人種類干預(yù)措施判定療效的指標研究時間文獻發(fā)表的語種步驟－4.提取納入文獻的數(shù)據(jù)信息確定了納入的研究后，需要對各研究資料進行提取?？稍O(shè)計一個統(tǒng)一的表格用于收集記錄各種信息及數(shù)據(jù)。包括文獻類型、發(fā)表年月、設(shè)計方法、樣本大小、干預(yù)措施、結(jié)果等。在資料提取的過程中應(yīng)注意兩個問題：1）有時在發(fā)表的文章中缺乏所需要的數(shù)據(jù)，這時需要與原作者聯(lián)系獲得；2）為了避免偏倚，確保質(zhì)量，應(yīng)由兩人獨立按選擇標準進行資料提取，然后對提取的資料進行比較核對。

步驟－5.納入研究的質(zhì)量評價如果將質(zhì)量不同的試驗結(jié)果進行合并分析，可能會得出錯誤的結(jié)論。判斷研究“質(zhì)量”的好壞的依據(jù)：該研究的設(shè)計和實施中可能防止產(chǎn)生系統(tǒng)誤差(偏倚)的程度。目前尚無統(tǒng)一的標準用于試驗研究的質(zhì)量評估，以下四個方面的評估是最基本的：選擇偏倚的防止：隨機分配兩組干預(yù)措施以外的其他處理措施是否一致在下結(jié)論時是否包括了所有進入試驗的病人：退出和失訪測量偏倚的控制：盲法的實施步驟－6.資料的統(tǒng)計學(xué)處理效應(yīng)值－－定量和定性異質(zhì)性檢驗固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型森林圖效應(yīng)值的檢驗和可信區(qū)間步驟－7.敏感性分析比較兩種不同方法對相同試驗進行的Meta分析是否會得出不同結(jié)果的過程，稱為敏感性分析。目的：了解系統(tǒng)評價的結(jié)果是否可靠。通過分組（如按研究類型、質(zhì)量、發(fā)表年份等進行分組）進行分析；也可對同一組資料采用不同的統(tǒng)計方法進行分析以觀察結(jié)果的變化。如敏感性分析未從實質(zhì)上改變結(jié)果，說明結(jié)果可信，否則下結(jié)論時應(yīng)謹慎。步驟－

8.結(jié)果的分析與討論對發(fā)表偏倚的識別，漏斗圖，失安全數(shù)計算等說明根據(jù)所包括的研究是否能夠作出某一療法是否有效或某種因素是否為危險因素的結(jié)論；是否可以在臨床實踐中推廣；如果現(xiàn)有資料尚不足以下結(jié)論，那么可看出什么趨勢？提出是否應(yīng)該進一步研究的建議。

back統(tǒng)計方法和模型選擇統(tǒng)計方法和模型選擇1、離散型變量資料的meta分析方法

⑴RR（固定、隨機效應(yīng)模型）⑵OR（固定、隨機效應(yīng)模型）2、連續(xù)型變量資料的meta分析方法

⑴固定效應(yīng)模型⑵隨機效應(yīng)模型離散型變量資料效應(yīng)測量值不同：這里以RR,OR值分別進行舉例說明離散型變量資料-RR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:隨機效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：隨機效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法Mantel

Haenszel法（RR）MantelHaenszel法（RR）倒方差法(InverseVarianceMethods)(RR)問題：各研究間同質(zhì)假定是否成立呢？如果不成立，那怎么辦？異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗Q檢驗：倒方差法和Mantel-haenszel法都用該算法

（這里由于合并效應(yīng)值估計會有差異，雖然權(quán)重系數(shù)都為倒方差法的系數(shù)，其Q值在倒方差法和Mantel-Haenszel法中也會不同）異質(zhì)性檢驗H和I2統(tǒng)計量:

通過對統(tǒng)計量Q進行自由度（文獻數(shù)）的校正

H值為1表示各研究間無異質(zhì)性，若H>1.5提示研究間存在異質(zhì)性，H<1.2則提示可認為各個研究是同質(zhì)；統(tǒng)計量I2值＝0表明各研究同質(zhì)，>56％提示研究間存在異質(zhì)性，<31％則提示可認為各個研究是同質(zhì)。隨機效應(yīng)模型DerSimonianandLaird隨機效應(yīng)模型DerSimonianandLaird實例1：RR為效應(yīng)測量值

方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:隨機效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：隨機效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法back離散型變量資料-OR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3：Peto法方法4:隨機效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法5：隨機效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）方法6：隨機效應(yīng)模型（基于Peto法Q值）方法7：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法離散型變量資料-OR離散型變量資料-ORMantelHaenszel法，倒方差法，隨機效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值和基于倒方差法Q值）等都與RR值計算一致；這里主要介紹Peto法Peto法Peto法Peto法Peto法是有偏估計，只適用于OR值接近1的時候，在大于5或小于0.2時是有偏的，必須采用其他方法。實例1：OR為效應(yīng)測量值

方法1：MantelHaenszel法；方法2：倒方差法；方法3：Peto法方法4:隨機效應(yīng)模型（基于MantelHaenszel法Q值）；方法5：隨機效應(yīng)模型（基于倒方差法Q值）；方法6：隨機效應(yīng)模型（基于Peto法Q值）；方法7：直接用頻數(shù)表MantelHaenszel法back連續(xù)型變量資料效應(yīng)測量值不同：

加權(quán)均數(shù)差（WMD），標準化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)值連續(xù)型變量資料方法1：WMD為效應(yīng)值的倒方差法方法2：WMD為效應(yīng)值的隨機模型方法3：SMD為效應(yīng)值的倒方差法方法4：SMD為效應(yīng)值的隨機模型加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)值加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)值H和I2

的計算與上述方法一樣異質(zhì)性檢驗：WMD效應(yīng)值－隨機效應(yīng)模型SMD為效應(yīng)值SMD為效應(yīng)值SMD為效應(yīng)值—隨機模型實例3--定量結(jié)局方法1：WMD為效應(yīng)值的倒方差法方法2：WMD為效應(yīng)值的隨機模型方法3：SMD為效應(yīng)值的倒方差法方法4：SMD為效應(yīng)值的隨機模型圖1鉛對男性精子活動率的影響圖2鉛對男性血清FSH水平的影響backMeta分析的結(jié)果還可以森林圖的形式直觀的進行表達，如下圖：Meta分析的偏倚Meta分析的偏倚Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，在meta分析的各個步驟中均有可能產(chǎn)生偏倚。定義：指在資料收集、分析、解釋、發(fā)表和綜述時產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差，使研究結(jié)果與真實值出現(xiàn)傾向性的差異，從而導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。Meta分析的偏倚分類－1抽樣偏倚：查找相關(guān)文獻時產(chǎn)生的偏倚。包括：發(fā)表偏倚：研究結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義或無效而不發(fā)表文獻所致。索引偏倚：數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)標引不準確使相關(guān)文獻未被檢出的偏倚。查找偏倚：檢索用詞不當(dāng)或檢索策略失誤導(dǎo)致漏檢或誤檢文獻。英語語種偏倚等。

Meta分析的偏倚分類－2選擇偏倚：根據(jù)文獻納入和剔除標準選擇符合meta分析的文獻時產(chǎn)生的偏倚。主要有納入標準偏倚和選擇者偏倚等；Meta分析的偏倚分類－3研究內(nèi)偏倚：在資料提取時產(chǎn)生的偏倚。包括：提取者偏倚：

meta分析者從納入的研究中提取的數(shù)據(jù)信息不準確產(chǎn)生。研究質(zhì)量評分偏倚：

對納入研究質(zhì)量的評價不恰當(dāng)或不夠充分、不夠全面產(chǎn)生。報告偏倚等。Meta分析的偏倚發(fā)表偏倚的估計方法：

1、漏斗圖法

2、線性回歸法

3、秩相關(guān)檢驗

4、失安全數(shù)漏斗圖法是最常用的用于判斷是否存在發(fā)表偏倚的方法?；舅枷耄好總€納入研究的效應(yīng)值的精度隨該研究含量的增加而增加。以效應(yīng)大小為橫坐標，以樣本含量為縱坐標作散點圖，如果沒有發(fā)表偏倚，理論上納入meta分析的各個獨立研究效應(yīng)點估計在坐標軸上的集合應(yīng)該呈一倒置的漏斗形（即漏斗圖上的點是圍繞研究效應(yīng)點估計的真實值對稱地散開，且小樣本研究的結(jié)果離散程度較大，散開在底部，隨樣本含量增加，標準誤減少，研究精度增加，散點趨向密集，故集中在一個較窄的范圍內(nèi)）。如果漏斗圖不對稱或不完整，則提示可能存在發(fā)表偏倚。上圖為模擬研究得到的漏斗圖，左邊的漏斗圖基本對稱，提示沒有發(fā)表偏倚；右邊的漏斗圖明顯不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。漏斗圖法的優(yōu)點：簡單易行漏斗圖法的缺點：只能對結(jié)果作定性判斷，比較粗糙。back失安全數(shù)：由Rosenthal在1979年提出，也是評估發(fā)表偏倚的一個有用指標。是指當(dāng)meta分析的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義時，為排除發(fā)表偏倚的可能，可計算最少需要多少個未發(fā)表的研究（通常是沒有統(tǒng)計學(xué)意義的陰性結(jié)果）才能使meta分析的結(jié)論逆轉(zhuǎn)。backMeta-analysis存在的問題Meta-Analysis自70年代末被提出以來，它作為一種研究分析方法在國外已較為廣泛的應(yīng)用。但Meta-Analysis的應(yīng)用也存在以下問題：1．應(yīng)用不同的研究報告得出全面的結(jié)論，即蘋果和桔子的問題(applesandoranges