抗生素的作用機(jī)理

第14章抗生素的作用機(jī)理1根據(jù)抗生素對(duì)細(xì)菌和動(dòng)物細(xì)胞的不同結(jié)構(gòu)或不同成份的作用，可將抗生素的作用機(jī)理分為以下4種類型：1影響細(xì)胞壁的生成2影響細(xì)胞膜的功能3抑制核酸的生物合成4抑制蛋白質(zhì)的生物合成2第一節(jié)影響細(xì)胞壁生成的抗生素細(xì)胞壁的功能：堅(jiān)韌性，選擇通透性，保持細(xì)胞形態(tài)，維持細(xì)胞質(zhì)高滲透壓細(xì)菌細(xì)胞壁組成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白質(zhì)，多糖等。肽多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物合成（肽多糖是構(gòu)成細(xì)胞壁的核心部分）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)：1、N－乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）通過β－1，4糖苷鍵與N－乙酰胞壁酸連接；2、L－丙氨酸-D－谷－L－賴－D－丙；3、甘氨酸五肽3（二）生物合成：1、肽多糖前體的合成：即N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰胞壁酸－五肽的合成。在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行。2、線性多糖鏈的生成：在細(xì)胞膜中進(jìn)行3、線性肽多糖鏈的交鏈：在細(xì)胞膜外進(jìn)行（三）抑制肽多糖生物合成的抗生素1、作用于肽多糖合成的第一階段：磷霉素，環(huán)線酸氨等；2、作用于肽多糖合成的第二階段；萬古霉素，瑞斯妥菌素，桿菌肽等；3、作用于肽多糖合成的第三階段：青霉素，頭胞菌素類等；4作用機(jī)制（一）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成

-內(nèi)酰胺類磷霉素糖肽類環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，破壞肽聚糖相互交聯(lián)；與肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的轉(zhuǎn)化；與D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)；抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶；抑制焦磷酸酶，阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生。5細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位6第二節(jié)影響細(xì)胞膜功能的抗生素細(xì)胞膜的功能：結(jié)構(gòu):液態(tài)脂質(zhì)雙分子層+蛋白質(zhì)，是一層半透膜選擇通透性，轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)，DNA復(fù)制，細(xì)胞壁合成和能量生成代謝等有關(guān)。由于細(xì)菌和動(dòng)物的細(xì)胞膜有相似之處。所以，此類抗生素對(duì)人體毒性較大。影響細(xì)菌細(xì)胞膜功能的抗生素有：（1）多粘菌素B及E；（2）短桿菌肽s和短桿菌酪肽；影響真菌細(xì)胞膜功能的抗生素：主要有多烯族抗生素，含兩性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等7作用機(jī)制（二）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位破壞微生物細(xì)胞質(zhì)膜功能多烯類唑類抗真菌藥物托萘酯(發(fā)癬退)多粘菌素B,粘桿菌素短桿菌肽S脂肽類(Daptomycin)與組成真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，破壞膜的功能；抑制真菌羊毛固醇脫甲基酶(細(xì)胞色素P-450)，阻斷麥角固醇合成；抑制真菌角鯊烯單加氧酶；類似陽離子洗滌劑的作用，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的磷脂結(jié)構(gòu)；切斷細(xì)菌電子傳遞系統(tǒng)與氧化磷酸化的偶聯(lián)；與G+細(xì)菌的脂磷壁酸結(jié)合，使細(xì)胞質(zhì)膜去極化，從而破壞膜的傳輸功能。8第三節(jié)抑制核酸生物合成的抗生素（一）核酸的化學(xué)組成與分子結(jié)構(gòu)；（二）核酸的生物合成；（三）影響DNA模板功能的抗生素1、絲裂霉素C：具有與烷化劑相似的作用：可使鳥嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化，甚至交聯(lián)（如在DNA雙鏈距離最近的鳥嘌呤之間）或使DNA解聚。2、博來霉素：（至少16種組分）：主要是導(dǎo)致DNA單鏈斷裂。3、柔毛霉素（蒽環(huán)類）：主要與DNA結(jié)合，抑制DNA與RNA的合成（嵌入→主體障礙）4、放線菌素D：對(duì)DNA和RNA合成均有抑制作用：其機(jī)制是放線菌素D分子中的吩噁嗪環(huán)嵌入DNA螺旋中，兩內(nèi)酯環(huán)與DNA分子中的脫氧鳥嘌呤核苷通過氫鍵相結(jié)合形成復(fù)合物，從而破壞DNA作為復(fù)制和轉(zhuǎn)錄模板的功能，此外還抑制RNA和DNA聚合酶反應(yīng)（四）抑制RNA合成的抗生素如利福霉素類：在低濃度下可抑制細(xì)菌RNA聚合酶：但對(duì)DNA聚合酶，即使是高濃度也無作用，而且抑制真核細(xì)胞RNA聚合酶的濃度比抑制原核細(xì)胞RNA酶的濃度大100~10000倍。9作用機(jī)制（三）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺類甲氧芐啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素C博來霉素萘啶酸，奎諾酮類，新生霉素抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制DNA復(fù)制時(shí)的雙鏈打開與DNA結(jié)合，切斷DNA的一條鏈抑制細(xì)菌DNA促旋酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素，豐加霉素放線菌素D蒽環(huán)類利福霉素類抑制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)抑制DNA依賴性RNA聚合酶抑制DNA依賴性RNA和DNA聚合酶抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA聚合酶10第四節(jié)抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素（一）蛋白質(zhì)的生物合成：原核生物：核糖核蛋白體50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34種蛋白質(zhì)）組成；30s由（16sRNA+10種以上蛋白質(zhì)）組成；真核生物：核糖核蛋白體60s+40s→80s；起始密碼AUG，GUG。11蛋白質(zhì)合成分為：肽鏈合成的起始、延長和終止3個(gè)階段。①肽鏈合成的起始mRNA上的AUG（GUG）是起始信號(hào)。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的參與下，mRNA上有起始密碼子的部位與核糖核蛋白體30s亞基結(jié)合；（30S+50S→70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2，GTP參與下以其反密碼與mRNAd起始密碼結(jié)合，形成30s亞基起始復(fù)合物；50s核糖核蛋白體亞基與30s亞基起始復(fù)合物結(jié)合，形成70s起始復(fù)合物。②肽鏈的延長核糖核蛋白體[肽酰-tRNA給位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）]。GTP。肽鏈延長因子-1（EF-T）；延長因子-