抗生素的作用機理

第14章抗生素的作用機理1根據抗生素對細菌和動物細胞的不同結構或不同成份的作用，可將抗生素的作用機理分為以下4種類型：1影響細胞壁的生成2影響細胞膜的功能3抑制核酸的生物合成4抑制蛋白質的生物合成2第一節(jié)影響細胞壁生成的抗生素細胞壁的功能：堅韌性，選擇通透性，保持細胞形態(tài)，維持細胞質高滲透壓細菌細胞壁組成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白質，多糖等。肽多糖的化學結構與生物合成（肽多糖是構成細胞壁的核心部分）（一）化學結構：1、N－乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）通過β－1，4糖苷鍵與N－乙酰胞壁酸連接；2、L－丙氨酸-D－谷－L－賴－D－丙；3、甘氨酸五肽3（二）生物合成：1、肽多糖前體的合成：即N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰胞壁酸－五肽的合成。在細胞質中進行。2、線性多糖鏈的生成：在細胞膜中進行3、線性肽多糖鏈的交鏈：在細胞膜外進行（三）抑制肽多糖生物合成的抗生素1、作用于肽多糖合成的第一階段：磷霉素，環(huán)線酸氨等；2、作用于肽多糖合成的第二階段；萬古霉素，瑞斯妥菌素，桿菌肽等；3、作用于肽多糖合成的第三階段：青霉素，頭胞菌素類等；4作用機制（一）作用機制抗生素主要作用靶位抑制細菌細胞壁肽聚糖生物合成

-內酰胺類磷霉素糖肽類環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉肽酶活性，破壞肽聚糖相互交聯(lián)；與肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰轉移酶結合，阻斷UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的轉化；與D-丙氨酰-D-丙氨酸結合，抑制轉糖基和轉肽反應；抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶；抑制焦磷酸酶，阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生。5細菌細胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位6第二節(jié)影響細胞膜功能的抗生素細胞膜的功能：結構:液態(tài)脂質雙分子層+蛋白質，是一層半透膜選擇通透性，轉運營養(yǎng)物質，DNA復制，細胞壁合成和能量生成代謝等有關。由于細菌和動物的細胞膜有相似之處。所以，此類抗生素對人體毒性較大。影響細菌細胞膜功能的抗生素有：（1）多粘菌素B及E；（2）短桿菌肽s和短桿菌酪肽；影響真菌細胞膜功能的抗生素：主要有多烯族抗生素，含兩性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等7作用機制（二）作用機制抗生素主要作用靶位破壞微生物細胞質膜功能多烯類唑類抗真菌藥物托萘酯(發(fā)癬退)多粘菌素B,粘桿菌素短桿菌肽S脂肽類(Daptomycin)與組成真菌細胞膜的麥角固醇結合，破壞膜的功能；抑制真菌羊毛固醇脫甲基酶(細胞色素P-450)，阻斷麥角固醇合成；抑制真菌角鯊烯單加氧酶；類似陽離子洗滌劑的作用，破壞細菌細胞膜的磷脂結構；切斷細菌電子傳遞系統(tǒng)與氧化磷酸化的偶聯(lián)；與G+細菌的脂磷壁酸結合，使細胞質膜去極化，從而破壞膜的傳輸功能。8第三節(jié)抑制核酸生物合成的抗生素（一）核酸的化學組成與分子結構；（二）核酸的生物合成；（三）影響DNA模板功能的抗生素1、絲裂霉素C：具有與烷化劑相似的作用：可使鳥嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化，甚至交聯(lián)（如在DNA雙鏈距離最近的鳥嘌呤之間）或使DNA解聚。2、博來霉素：（至少16種組分）：主要是導致DNA單鏈斷裂。3、柔毛霉素（蒽環(huán)類）：主要與DNA結合，抑制DNA與RNA的合成（嵌入→主體障礙）4、放線菌素D：對DNA和RNA合成均有抑制作用：其機制是放線菌素D分子中的吩噁嗪環(huán)嵌入DNA螺旋中，兩內酯環(huán)與DNA分子中的脫氧鳥嘌呤核苷通過氫鍵相結合形成復合物，從而破壞DNA作為復制和轉錄模板的功能，此外還抑制RNA和DNA聚合酶反應（四）抑制RNA合成的抗生素如利福霉素類：在低濃度下可抑制細菌RNA聚合酶：但對DNA聚合酶，即使是高濃度也無作用，而且抑制真核細胞RNA聚合酶的濃度比抑制原核細胞RNA酶的濃度大100~10000倍。9作用機制（三）作用機制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺類甲氧芐啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素C博來霉素萘啶酸，奎諾酮類，新生霉素抑制細菌二氫葉酸合成酶抑制細菌二氫葉酸還原酶抑制DNA復制時的雙鏈打開與DNA結合，切斷DNA的一條鏈抑制細菌DNA促旋酶(拓撲異構酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素，豐加霉素放線菌素D蒽環(huán)類利福霉素類抑制轉錄反應抑制DNA依賴性RNA聚合酶抑制DNA依賴性RNA和DNA聚合酶抑制細菌DNA依賴性RNA聚合酶10第四節(jié)抑制蛋白質合成的抗生素（一）蛋白質的生物合成：原核生物：核糖核蛋白體50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34種蛋白質）組成；30s由（16sRNA+10種以上蛋白質）組成；真核生物：核糖核蛋白體60s+40s→80s；起始密碼AUG，GUG。11蛋白質合成分為：肽鏈合成的起始、延長和終止3個階段。①肽鏈合成的起始mRNA上的AUG（GUG）是起始信號。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的參與下，mRNA上有起始密碼子的部位與核糖核蛋白體30s亞基結合；（30S+50S→70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2，GTP參與下以其反密碼與mRNAd起始密碼結合，形成30s亞基起始復合物；50s核糖核蛋白體亞基與30s亞基起始復合物結合，形成70s起始復合物。②肽鏈的延長核糖核蛋白體[肽酰-tRNA給位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）]。GTP。肽鏈延長因子-1（EF-T）；延長因子-