原發(fā)性肝癌的治療與進展

原發(fā)性肝癌的治療與進展

核電站肝細胞（簡稱肝細胞癌）是由肝細胞或肝內(nèi)皮細胞引起的腫瘤。肝腫瘤的70%85%為肝腫瘤。在東亞、東南亞和中國，發(fā)病率很高。它是腫瘤的第六人，死亡率是所有腫瘤的第三人，其次是肺癌和癌。據(jù)統(tǒng)計，每年中國大約有13億人死亡于肝癌。肝癌素有“癌中之王”的稱號,病程短、發(fā)展迅速、治療困難、病死率高,其標化病死率為10.0910萬,嚴重威脅著人類的健康與生命,加強對其治療的研究具有重大意義。目前肝癌的手術、介入、化學藥物、生物等治療取得較大進展。1手術治療1.1大肝功能損害病例分析手術切除仍是肝癌首選及最有效的治療方法,其適應證包括:(1)一般情況好,無明顯心、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變。(2)肝功能正常,或僅有輕度損害(Child-PughA級),或為B級但經(jīng)短期護肝治療后恢復到A級。(3)肝儲備功能基本正常。(4)無不可切除的肝外轉移性腫瘤。Huang等報道小肝癌手術切除治療5年生存率高達75.65%。上海中山醫(yī)院肝癌研究所報道了7566例肝癌外科治療的病例分析,其中接受肝切除治療的7164例患者術后3、5、10年生存率分別為56.29%、41.76%、26.70%;其中腫瘤直徑≤5cm的小肝癌患者術后5、10年生存率分別為58.20%、38.47%;腫瘤直徑>5cm的大肝癌患者術后5、10年生存率分別為31.42%、20.43%,差異有統(tǒng)計學意義。肝切除術的預后主要取決于腫瘤分期及肝功能儲備情況。對于晚期肝癌,單純手術治療效果差,術后配合放化療等綜合治療措施是提高晚期肝癌患者生存率的關鍵。1.2mila和ucsf從理論上來講,肝移植治療是目前唯一的肝癌根治性方法。目前全國肝移植中心共有80家,平均每年開展肝移植超過2500例,至2012年1月肝移植累積例數(shù)達21419例,我國每年肝移植受者總數(shù)的40%~50%為肝癌患者。肝癌肝移植術前選擇合適的受體是保證療效、減少術后復發(fā)的關鍵因素。國外使用最多的肝癌肝移植有米蘭(Milan)標準(單個腫瘤≤5cm;最多3個腫瘤,且均≤3cm)、加州大學舊金山分校(UCSF)標準(單個腫瘤<6.5cm;最多3個腫瘤,且均≤4.5cm,累積腫瘤<8cm),而國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準,主要是在上述兩大國際標準的基礎上進一步擴大指征。肖朝輝等報道135例原發(fā)性肝癌患者,Milan標準組、UCSF標準組患者肝移植術后1、2年總體生存率分別為97.0%、89.5%和95.1%、78.6%,超出UCSF標準組術后1年總體生存率為71.4%,且無一例生存超過2年,Milan標準組生存率雖較UCSF標準組高,但差異無統(tǒng)計學意義,均與超UCSF標準組相比差異有統(tǒng)計學意義。張坤等報道75例肝癌患者肝移植術后1、2、3年的總體生存率分別為86.6%、66.7%、53.3%,平均生存時間為25個月,其中符合Milan標準的手術患者總體生存率明顯高于超出Milan標準的手術患者。盡管肝移植能達到根治性的治療目標,但其實施受到不少因素影響,如供肝短缺、移植術后腫瘤復發(fā)轉移以及經(jīng)濟費用大等,嚴重限制了肝移植的開展。2干預治療2.1肺癌病例治療的重要環(huán)節(jié)經(jīng)導管動脈化療栓塞術(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)是當前不能手術切除的中晚期肝癌非手術治療法中的首選方法。主要適應證有:(1)原發(fā)性肝癌不能根治性切除且肝功能尚好,無門脈主干完全栓塞。(2)腫瘤體積≤70%全肝。(3)巨大原發(fā)性肝癌術前應用使腫瘤縮小二期切除者。(4)姑息性控制腫瘤所致疼痛、出血及動靜脈瘺。(5)原發(fā)性肝癌切除后的預防性治療等。陳國平等報道269例中晚期肝癌患者TACE術后6個月、1年生存率分別為92.2%、68.6%,最長生存時間42個月。Kagawa等報道腫瘤單發(fā)≤5cm或≤3cm,病灶數(shù)不超過3個,肝功能Child-PughA,無血管侵犯及肝外轉移的107例肝癌患者,TACE聯(lián)合射頻消融(radiofrequencyablation,RFA)治療組(62例)1、3、5年生存率分別為100%、94.8%、64.6%,而手術治療組(55例)為92.5%、82.7%、76.9%,兩者比較差異無統(tǒng)計學意義,認為TACE結合RFA可顯著提高患者的生存率,且與手術治療效果相當。但由于肝臟腫瘤的雙重血供、栓塞不徹底、肝癌易轉移等特點,導致TACE對大多數(shù)腫瘤細胞不能完全殺死,這使該療法的單一應用受到較大限制。2.2治療小肺癌的最佳方法其原理是利用高濃度酒精滲透腫瘤組織引起腫瘤細胞及其血管內(nèi)皮細胞迅速脫水、壞死和血小板聚集,使腫瘤內(nèi)部微血管栓塞,最終導致癌組織缺血凝固性壞死與纖維組織形成。瘤內(nèi)乙醇注射(percutaneousethanolinjection,PEI)破壞組織的范圍≤3cm,主要適用于3cm以內(nèi)的小肝癌及復發(fā)小肝癌的治療。有學者認為,PEI多針、多點進行反復多次注射可以達到較高的完全消融率,且不會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,可以作為早期巨大肝癌的一種有效治療方法。Ebara等報道單發(fā),<2cm并肝功能Child-PughA的肝癌患者PEI術后5年生存率達74%。郭佳等也報道接受PEI治療的600例小肝癌患者1、2、3年生存率分別為98.10%、82.04%和53.00%。19世紀末,PEI逐漸被RFA所取代。但有報道,對于<2cm的肝癌患者,5年生存率較高,PEI可與RFA相媲美,且PEI能夠節(jié)約大量的能源。2.3手術或見消毒藥其原理是將射頻電極置于腫瘤組織,高頻電磁波激發(fā)組織離子振蕩、摩擦產(chǎn)熱從而使其脫水變性,主要適用于直徑<3cm、病灶數(shù)<4個、無門靜脈癌栓或肝外轉移的肝癌,其腫瘤完全壞死率達90%以上。意大利的一項研究表明,<2cm的肝癌患者RFA治療5年生存率高達70%,與手術切除相比差異無統(tǒng)計學意義。王振等認為雖然RFA治療小肝癌無瘤生存率低于手術切除術,但其遠期總體生存率與手術切除治療相近,且并發(fā)癥發(fā)生率低,可作為小肝癌的首選治療方法。RFA有可能引發(fā)嚴重并發(fā)癥,如對于>2cm的腫瘤,RFA可能導致腫瘤組織殘留,RFA會促進腫瘤的復發(fā)及殘癌增殖。2.4mct治療的有效性其原理是將一根極微細的微波導絲拆入腫瘤內(nèi),使導絲加熱(至少60℃),從而產(chǎn)生足夠的微波能量使腫瘤細胞凝固壞死。孫茂等報道腫瘤單發(fā)<3cm的88例肝癌患者,分別接受手術(58例)和微波固化(microwavecoagulationtherapy,MCT)(30例)治療,結果MCT治療組的1、2、3年生存率分別為91.0%、76.7%、69.7%,手術治療組為90.0%、82.9%、75.4%,認為對于腫瘤<3cm,尤其是肝功能Child-PughC級、不能耐受手術治療,或腫瘤位于實質(zhì)內(nèi)靠近主要血管、膽管切除困難的患者,MCT具有與手術相同的療效,且并發(fā)癥少的特點。Boutros等研究認為,當為達到更大的消融面積和(或)多發(fā)性病灶時,MCT較RAF更有優(yōu)勢,適用于肝癌及肝轉移癌>3cm,不支持<3cm者,但MCT與其他消融技術一樣會伴隨較高的局部復發(fā)率。董寶瑋等報道216例腫瘤≤5cm的原發(fā)肝細胞肝癌患者MCT治療后1、3、5年的累計復發(fā)率分別為20.01%、39.57%、52.90%。2.5超聲消解病:腫瘤表面5和5.聚焦超聲消融利用超聲波可通過人體組織,并聚焦在特定靶區(qū)特性,單個超聲束不能引起明顯的穿透組織熱能,多個方向超聲束聚焦靶區(qū)達到足夠的強度,使焦點區(qū)域瞬間升溫>60℃,繼而凝固性壞死,從而達到破壞病灶的目的。Fukuda等研究認為當腫瘤位置距離體表≤5cm,屏蔽率在0%~30%時,較容易實現(xiàn)完全消融。Ng等報道49例肝癌患者聚焦超聲消融治療后1年和3年生存率分別為87.7%和62.4%。Jin等報道73例肝癌患者聚焦超聲消融聯(lián)合TACE治療,中位生存期為12個月,1、2、3年總體生存率分別為49.1%、18.8%、8.4%。2.6治療組患者的生存情況由于單一的介入治療效果并不理想,國內(nèi)學者對肝癌采用了綜合序貫治療。袁愛力等對36例原發(fā)性肝癌進行綜合序貫治療與TACE治療對比分析,綜合序貫治療組的措施是TACE、B超引導下門靜脈栓塞化療,PEI、B超引導下門靜脈癌栓的無水乙醇注射治療、碘油及化療藥物肝內(nèi)直接注射,其他措施有免疫制劑及90Y玻璃微球肝內(nèi)注射等,以上治療序貫進行。結果綜合治療組最長生存期34個月(存活),半年生存率為87.5%,1年生存率56.2%;TACE組最長生存期29個月(死亡),半年生存率60.0%,1年生存率20.4%,兩組相比差異有統(tǒng)計學意義,綜合序貫治療能提高介入療法對肝癌的療效。3肺癌常用化療藥目前認為,對于沒有禁忌證的晚期肝癌患者,系統(tǒng)化療優(yōu)于支持治療,其主要適應于合并肝外轉移晚期患者;雖為局部病變,但不適合手術和TACE者及合并門靜脈主干癌栓者。臨床上肝癌常用的化療藥有鉑類藥物順鉑、氟尿嘧啶及其衍生物,蒽環(huán)類藥物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素、羥基喜樹堿、卡鉑、絲裂霉素。近年來用于臨床的新藥有拓普替康、紫杉醇、草酸鉑、亞砷酸注射液和吉西他濱等。幾乎每一種化療藥物的出現(xiàn)都曾進行過肝癌的臨床試驗,但療效較差。一般單藥有效率<10%,且毒性明顯,故目前多采取聯(lián)合化療方案和通過與各種治療方式綜合應用達到相加或協(xié)同的效果。4dcrt或dcrt+tace放療是肝癌治療的重要輔助療法之一。主要適用于全身狀況好、肝功能良好、出現(xiàn)淋巴結轉移或其他原因不能手術的患者?，F(xiàn)代放射治療主要包括三維適形放療(threedimensionalconformalradiationtherapy,3DCRT)、強調(diào)適形放療、圖像引導的放射治療技術和質(zhì)子放療等,而主流發(fā)展是3DCRT。經(jīng)臨床研究,3DCRT或DCRT+TACE是目前高療效、低損傷的有效治療方法。Sun等報道84例腫瘤≥10cm的肝癌患者3DCRT+TACE術后1、2、3年總體生存率分別為55.4%、24.7%、15.4%。潘漢城報道50例原發(fā)性肝癌患者隨機分為3DCRT+TACE組及TACE組,結果3DCRT+TACE組完全緩解8.0%,部分緩解為64.0%,穩(wěn)定為24.0%,進展為4.0%,有效率為72.0%;單純TACE組完全緩解4.0%,部分緩解36.0%,穩(wěn)定36.0%,進展24.0%,有效率為40.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。5常見的壓縮裝置生物治療系利用和激發(fā)機體的免疫反應對抗、抑制和殺滅癌細胞。主要包括免疫治療、基因治療、靶向治療等,其中值得一提的是分子靶向治療。分子靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子為靶點,選擇針對性的阻斷劑,有效地干預受該標志性分子調(diào)控和密切相關的信號轉導通路,從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果。目前已有相關的藥物進行研究,報道最多的是索拉菲尼。索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑,通過抑制受體酪氨酸激酶干細胞因子受體、Fms因子激酶受體3、血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體以及Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶,同時發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用,是首個被批準用于治療晚期肝細胞癌的標準藥物。臨床