病理學(xué)：腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

病理學(xué)：腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）DNA修復(fù)基因的改變，繼而引起表達水平的異常，使靶細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細胞先多呈克隆性的增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進過程，其中一個克隆相對無限制的擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克隆（異質(zhì)化），從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力（惡性轉(zhuǎn)化），形成惡性腫瘤。1．腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)（l）癌基因1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞的能力的基因。由于細胞癌基因在正常細胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子（PGF），纖維母細胞生長因子（FGF），表皮細胞生長因子（EGF），重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶），核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白）和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如周期素、周期素依賴激酶）等。2）原癌基因的激活原癌基因的激活有兩種方式：①發(fā)生結(jié)構(gòu)改變（突變），產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。②b.基因表達調(diào)節(jié)的改變（過度表達），產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進蛋白?；蛩降母淖兝^而導(dǎo)致細胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有：點突變、染色體易位、基因擴增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。通過以下方式影響其靶細胞：①生長因子增加；②生長因子受體增加；③產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；④產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。（2）腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長，其功能的喪失可能促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實現(xiàn)的。常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經(jīng)纖維瘤病—1基因（NF－l），結(jié)腸腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的純合性缺失見于所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等腫瘤，Rb基因定位于染色體13ql4，Rb基因的兩個等位基因必須都發(fā)生突變或缺失才能產(chǎn)生腫瘤，因此Rb基因是隱性癌基因。P53基因異常缺失包括純合性缺失和點突變，超過50％的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。（3）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)細胞進入程序性細胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進凋亡，DNA錯配修復(fù)基因的缺失使DNA損害不能及時被修復(fù)，積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征。（4）端粒和腫瘤端粒隨著細胞的復(fù)制而縮短，沒有端粒酶的修復(fù)，體細胞只能復(fù)制50次。腫瘤細胞存在某種不會縮短的機制，幾乎能夠無限制的復(fù)制。實驗表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細胞都含有一定程度的端粒酶活性。（5）多步癌變的分子基礎(chǔ)惡性腫瘤的形成是一個長期的多因素形成的分階段的過程，要使細胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個基因的轉(zhuǎn)變，包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。2．環(huán)境致癌因素及致癌機制（1）化學(xué)致癌因素1）間接作用的化學(xué)致癌物：多環(huán)芳烴，芳香胺類與氨基偶氮染料，亞硝胺類，真菌毒素。2）直接作用的化學(xué)致癌物：這些致癌物不經(jīng)體內(nèi)活化就可致癌，如烷化劑與酰化劑。（2）物理致癌因素離子輻射引起各種癌癥。長期的熱輻射也有一定的致癌作用，金屬元素鎳、鉻、鎘、鈹?shù)葘θ祟愐灿兄掳┑淖饔谩ＥR床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關(guān)，骨肉瘤、睪丸肉瘤、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。（3）病毒和細菌致癌1）RNA致瘤病毒：通過轉(zhuǎn)導(dǎo)和插入突變將遺傳物質(zhì)整和到宿主細胞DNA中，并使宿主細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，存在兩種機制致癌：①急性轉(zhuǎn)化病毒②慢性轉(zhuǎn)化病毒。2）DNA致瘤病毒：常見的有人類乳頭狀瘤病毒（HPV）與人類上皮性腫瘤尤其是子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌發(fā)生密切相關(guān)。Epsteinbarr病毒（EBV）與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查乙型肝炎與肝細胞性肝癌有密切的關(guān)系。幽門螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性B細胞性淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。3．影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機制(1)遺傳因素1）呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細胞瘤。一些癌前疾病，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等本身并不是惡性疾病，但惡變率很高。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如Bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤；毛細血管擴張共濟失調(diào)癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射后易患皮膚基底細胞癌和磷狀細胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷，以上三種遺傳綜合征均累及DNA修復(fù)基因。。3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。（2）宿主對腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫CD8+的細胞毒性T細胞在細胞免疫中起重要作用1）腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細胞而不存在與正常細胞的腫瘤特異性抗原。②存在與腫瘤細胞與某些正常細胞的腫瘤相關(guān)抗原。2）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制。腫瘤免疫以細胞免疫為主，體液免疫為輔，參加細胞免疫的效應(yīng)細胞主要是（CTL）、自然殺傷細胞（NK）和巨噬細胞。3）免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視在抗腫瘤的機制中最有力的證據(jù)是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。（3）其他與腫瘤發(fā)病有關(guān)的因素1）內(nèi)分泌因素：內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系，如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素的水平過高或雌激素受體的異常有關(guān)。此外，激素與惡性腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移也有一定關(guān)系，如垂體前葉激素可促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，腎上腺皮質(zhì)激素可抑制某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤。2）性別和年齡因素：腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異，除生殖器官腫瘤和