藥理學課件：抗精神失常藥

第16章抗精神失常藥精神障礙襲向現(xiàn)代人目前我國有1200萬精神障礙病人，以婦女和兒童多見，對社會和家庭造成沉重的負擔。

概述

精神失常是大腦功能紊亂所致疾病的總稱，臨床表現(xiàn)為精神活動異常，如思維、情感、行為的異常。精神失常分類

1.精神分裂癥（精神病）抑郁癥躁狂癥

3.焦慮癥2.情感性精神障礙精神分裂癥：思維、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動脫離現(xiàn)實環(huán)境，以此為臨床特征的精神失常疾病稱為精神分裂癥。陽性癥狀（I型）：精神亢奮、運動增多、失眠、不安、幻覺、妄想、聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性。與DA亢進有關(guān)。陰性癥狀（II型）：情感淡漠、自我封閉、意志活動減退或缺乏。

精神分裂癥精神分裂癥病因與中腦-皮層、中腦-邊緣系統(tǒng)DA功能增強有關(guān)。與腦內(nèi)5-HT2功能增強有關(guān)。DA功能增強導致精神分裂癥的證據(jù)DA前體物質(zhì)左旋多巴可使精神分裂癥的癥狀加重。苯丙胺促進DA釋放可加重精神分裂癥。多巴胺-羥化酶（可降解DA）活性降低可誘發(fā)精神病。拮抗DA受體強度越強，對精神病的治療效果越好。不能解釋的現(xiàn)象精神分裂癥患者的腦脊液中DA及代謝物濃度并不比正常人增加。修正后的DA理論前額葉DA活動減少（引起陰性癥狀）

——精神分裂癥后期出現(xiàn)皮層下邊緣系統(tǒng)DA活動相應增加（引起陽性癥狀）——精神分裂癥早期出現(xiàn)綜合結(jié)果為腦脊液中DA濃度無變化。

腦內(nèi)DA能神經(jīng)通路1.

黑質(zhì)-紋狀體DA通路調(diào)控錐體外系功能，包括姿勢反射和協(xié)調(diào)運動。2.

中腦-邊緣葉、中腦-皮層DA通路

分別調(diào)控情感和認知、意識（思維）。3.結(jié)節(jié)-漏斗DA通路調(diào)控垂體激素分泌。4.延腦DA通路調(diào)控催吐化學感受區(qū)。5.髓質(zhì)-室周圍DA通路調(diào)控攝食行為。

腦內(nèi)DA能神經(jīng)通路的功能調(diào)控錐體外系運動功能

黑質(zhì)-紋狀體DA通路。調(diào)控姿勢反射和協(xié)調(diào)運動。2.調(diào)控精神活動功能

a.中腦-邊緣葉DA通路參與情感表達。

b.中腦-皮層DA通路參與認知、意識（思維）活動。錐體外系（DA/ACh）

多動癥（舞蹈癥）帕金森

腦內(nèi)DA能神經(jīng)通路：3.調(diào)控垂體激素分泌

下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗-垂體DA通路。參與催乳素抑制因子釋放，促性腺素釋放激素釋放，ACTH的釋放，垂體生長素的釋放，是抗精神病藥影響內(nèi)分泌的靶區(qū)。4.嘔吐反應興奮延腦催吐化學感受區(qū)5.攝食行為髓質(zhì)-室周圍通路參與攝食行為調(diào)節(jié)DA受體分類按照DA受體對第二信使的作用將其分類，DA受體分為：D1、D2、D3、D4、D5亞型。

受體

對第二信使的作用

D1

cAMP

D2

cAMP，

K+ch.，

Ca2+ch. D3

cAMP，

K+

ch.，

Ca2+ch. D4

cAMP，

K+

ch.，

Ca2+ch. D5

cAMPDA受體家族：D1樣受體家族－D1、D5

D2樣受體家族－D2、D3、D4

不同DA通路的受體種類黑質(zhì)-紋狀體通路

D1、D2、D3、D5（阻斷可致錐體外系反應）中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣通路

D2、D3、D4

（與精神分裂癥有關(guān)）結(jié)節(jié)-漏斗通路

D2（與內(nèi)分泌有關(guān)）嘔吐反應

D2（與嘔吐反應有關(guān)）思考：阻斷D2受體，會有什么效應？

如果想減輕不良反應，應該阻斷哪個受體？抗精神病藥的分類及代表藥吩噻嗪類：氯丙嗪硫雜蒽類：氯普噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇作用機制1.阻斷D2受體2.也可阻斷

H1受體

α受體

5-HT2受體

M受體dopaminereceptorantagonistD2氯丙嗪

(chloropromazine

冬眠靈wintermin)不同DA通路的受體種類黑質(zhì)-紋狀體通路

D1、D2、D3、D5（阻斷可致錐體外系反應）中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣通路

D2、D3、D4

（與精神分裂癥有關(guān)）結(jié)節(jié)-漏斗通路

D2（與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)）嘔吐反應

D2（與嘔吐反應有關(guān)）（一）抑制CNS抗精神病作用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)吐調(diào)節(jié)體溫加強中樞抑制藥的作用（二）植物神經(jīng)系統(tǒng)（三）內(nèi)分泌系統(tǒng)氯丙嗪-藥理作用1.

抗精神病作用特點

減輕思維障礙，消除幻覺、妄想、躁狂。減輕情感障礙，使患者恢復理智、情緒安定?！鞍捕ā弊饔茫菏箤嶒瀯游餃p少自發(fā)活動。減少動物的攻擊行為，使之馴服。怎樣證明氯丙嗪具有抗精神病的作用？提示：抗精神病藥篩選方法——可抑制條件性回避反應而不抑制非條件性逃避反應。藥理作用（一）抑制CNS大鼠精神失常模型

——抗精神病藥物篩選用品：大白鼠、燈光、電柵欄

?條件反射閃光→電擊→逃避

?條件反射形成閃光→逃避

?給予致精神病藥物閃光→不逃避→電擊→逃避

?給予氯丙嗪閃光→逃避→電擊→逃避實驗證明：氯丙嗪可以抑制大鼠的條件反射（閃光刺激后不再逃跑），而不能抑制大鼠的非條件反射（受電擊后仍然逃避），是很好的抗精神失常藥。1.抗精神病作用適應癥

Ⅰ型精神分裂癥，躁狂癥。

Ⅱ型精神分裂癥、抑郁癥禁用。長期用藥無耐受性。機制阻斷中腦-邊緣葉、中腦-皮質(zhì)的D2受體。藥理作用（一）抑制CNS2.鎮(zhèn)靜安靜，少動，淡漠，遲鈍，安靜環(huán)境中易入睡。機制阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)外側(cè)部，接受特異性感覺沖動傳入的α受體，抑制沖動傳入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使上行激活系統(tǒng)功能降低。問題：哪一類藥物有相同的作用機制？（P120）藥理作用（一）抑制CNS3.鎮(zhèn)吐機制小劑量阻斷D2-R抑制延腦化學催吐感受區(qū)（CTZ）。大劑量直接抑制嘔吐中樞。問題：哪些藥物有刺激CTZ的作用？（P151、P159）適應癥鎮(zhèn)吐作用強大，能有效對抗去水嗎啡的催吐作用。對前庭刺激所致的嘔吐無效，即對暈動病無效?？蓪诡B固性呃逆。藥理作用（一）抑制CNS4.調(diào)節(jié)體溫特點

對發(fā)熱和正常體溫均有作用，體溫隨外界溫度變化。配合冰袋可使患者體溫降至34℃或更低，降低人體對各種傷害的反應。機制

抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使其對體溫的調(diào)節(jié)失靈。問題：比較氯丙嗪和Aspirin對體溫調(diào)節(jié)的不同？藥理作用（一）抑制CNS4.調(diào)節(jié)體溫臨床應用低溫麻醉和人工冬眠：用于創(chuàng)傷較大的手術(shù)，嚴重感染、中樞性高熱、甲亢危象等。冬眠合劑：氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶。5.加強中樞抑制藥的作用可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和乙醇的作用。藥理作用（一）抑制CNS特點阻斷α受體:擴張血管，血壓下降。阻斷M受體:口干、便秘、視力模糊。無臨床治療意義，為不良反應。藥理作用（二）植物神經(jīng)系統(tǒng)特點

催乳素：溢乳、乳腺腫大

卵泡刺激素、黃體生成素：排卵延遲，性欲低下

ACTH：腎上腺皮質(zhì)萎縮

生長激素：兒童生長緩慢、適用于巨人癥機制阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體藥理作用（三）內(nèi)分泌系統(tǒng)體內(nèi)過程個體差異大，應個體化給藥。90%與血漿蛋白結(jié)合。腦、肺、肝、腎中分布多，腦中濃度達血中濃度的10倍。肝代謝，腎排泄。

臨床應用

1.

治療精神分裂癥急性、陽性癥狀為主的I型，需長期用藥。2.止吐及頑固性呃逆

用于尿毒癥、癌癥、妊娠中毒、放射病等引起的嘔吐，但對暈動病無效。用于頑固性呃逆。3.低溫麻醉、人工冬眠

與哌替啶、異丙嗪合用，配合物理降溫，用于心腦手術(shù)。使患者基礎(chǔ)代謝率下降，減少應激反應，增加人體對各種創(chuàng)傷的耐受力。W.JIN

一、一般不良反應二、錐體外系反應1.帕金森綜合征2.靜坐不能3.急性肌張力障礙4.遲發(fā)性運動障礙三、安定藥惡性綜合征四、內(nèi)分泌系統(tǒng)五、其它W.JIN不良反應

一、一般不良反應中樞抑制：嗜睡、乏力、淡漠α-R阻斷：鼻塞、低血壓M-R阻斷：口干、便秘、視力模糊、眼壓升高D2-R阻斷：生長緩慢、性功能障礙W.JIN不良反應不良反應二、錐體外系反應1.帕金森綜合征靜止震顫，肌肉僵直，行動遲緩。2.靜坐不能

坐立不安，反復徘徊。

思考：以上兩種不良反應的治療方法？不良反應二、錐體外系反應3.急性肌張力障礙

用藥早期出現(xiàn)，多見于青少年，表現(xiàn)為舌、面、頸及背部肌肉痙攣，強迫性張口、伸舌、斜頸等大幅怪異動作。治療：停藥后可自行消失。

用藥期間用苯海索和東莨菪堿治療。不良反應二、錐體外系反應4.遲發(fā)性運動障礙

口-舌-頰三聯(lián)癥：吸吮、舔舌、咀嚼和不自主的刻板運動及四肢舞蹈樣動作，停藥難消失。

原因：長期阻斷D2受體，使D2數(shù)量增加。

治療：用中樞抗膽堿藥治療無效。用氯氮平可能緩解。

三、安定藥惡性綜合征1.體溫調(diào)節(jié)紊亂：高燒2.嚴重的錐體外系反應：僵硬、妄想3.其它：肌肉損害、高血壓等癥狀。治療：應停藥，改用DA激動藥溴隱亭或促DA釋放藥金剛烷胺。W.JIN不良反應四、內(nèi)分泌系統(tǒng)

催乳素：乳房腫脹、泌乳、乳癌

卵泡刺激素、黃體生成素：閉經(jīng)、性欲低下

ACTH：腎上腺皮質(zhì)萎縮

生長激素：兒童發(fā)育障礙五、其它心律失常、過敏反應、眼部并發(fā)癥。過量中毒可引起昏迷、休克、心肌損害，用去甲腎上腺素升血壓。不良反應氯丙秦不良反應總結(jié)氯丙嗪-用藥注意事項氯丙嗪能降低驚厥域，有癲癇和驚厥史患者禁用。有心血管疾病的老年患者慎用，用藥后應靜臥1-2小時。嚴重肝損害和尿毒癥者禁用。硫雜蒽類—氯普噻噸

chlorprothixene又名泰爾登。作用特點與氯丙嗪相似，但強度稍弱。對植物神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應及錐體外系癥狀比氯丙嗪少。對焦慮、抑郁有一定作用。丁酰苯類—氟哌啶醇Haloperidol

藥理作用與臨床應用阻斷中樞D2受體，抗精神病作用強。鎮(zhèn)吐與頑固性呃逆不良反應錐體外系不良反應發(fā)生率高。易引起病人情緒低落。心血管系統(tǒng)不良反應輕。禁忌癥致畸，孕婦禁用。W.JIN新型抗精神病藥共性選擇性阻斷中腦-邊緣葉、中腦-皮層的D2受體。對黑質(zhì)-紋狀體D2受體親和力弱。阻斷D4、5-HT受體作用強。

——對陽性癥狀和陰性癥狀都有效。常用的新型抗精神病藥舒必利、氯氮平、利培酮不同DA通路的受體種類黑質(zhì)-紋狀體通路

D1、D2、D3、D5（阻斷可致錐體外系反應）中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣通路

D2、D3、D4

（與精神分裂癥有關(guān)）結(jié)節(jié)-漏斗通路

D2（與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)）嘔吐反應

D2（與嘔吐反應有關(guān)）舒必利又名止吐靈。選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)和皮層D2受體。對紋狀體D2受體影響小，錐體外系不良反應輕。對陰性癥狀效果好，有抗抑郁作用。氯氮平

clozapine

藥理作用特點選擇性阻斷D4受體及5-HT受體。對黑質(zhì)紋狀體D2受體親和力弱，幾乎無錐體外系不良反應。適應癥用于難治性精神分裂癥。對精神分裂癥的陰性癥狀療效明顯。不良反應引起粒細胞減少，用藥期間需進行白細胞檢查。對心血管系統(tǒng)有一定影響。（阻斷腎上腺素受體）利培酮

risperidone

阻斷5-HT2受體作用強，阻斷D2受體作用弱。作用特點和臨床應用與氯氮平相似，作用更強。錐體外系及其它不良反應輕。對陰性癥狀有改善作用。常見神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)不良反應。目前臨床使用較多的一線治療藥。W.JINWHO統(tǒng)計，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為1%，是精神分裂癥患者的7～8倍，消耗的費用總計約為600億美元。目前我國抑郁癥患者約有1000萬人。WHO、世界銀行和哈佛大學的一項聯(lián)合研究表明，約1.5％的抑郁癥患者最終以自殺了結(jié)一生。中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己的生命，其中80％的自殺者患有抑郁癥?？挂钟羲幰钟舭Y自我評估連續(xù)兩周情緒低落。食欲下降。覺得周圍人很煩，不愛說話，獨來獨往。平時感興趣的事不再有興趣。（如打籃球）緊張，疲倦，失眠。性功能下降。覺得自己一無是處，有罪惡感。感覺前途無望，人生無趣。情緒高漲聯(lián)想敏捷活動增多情緒低落言語減少精神運動遲緩自責自殺5-HT↓（共同基礎(chǔ)）NA↑——躁狂NA↓——抑郁發(fā)病原因和表現(xiàn)藥物治療還是心理治療？藥物治療（主）心理治療（輔）治療時間一次：1年兩次：3年三次：終身特點：BlueFlu

治療方法分類5-HT和NA再攝取抑制劑（丙米嗪）選擇性5-HT再攝取抑制劑（氟伏沙明）選擇性NA再攝取抑制劑（馬普替林）單胺氧化酶抑制劑（嗎氯貝胺）抗抑郁藥Antidepressants作用機制抑制神經(jīng)末梢對NA和5-HT再攝取。突觸間隙NA和5-HT濃度升高。相當于激動NA和5-HT受體。丙咪嗪（Imipramine，米帕明）注：再攝取抑制劑是抑制對突出間隙遞質(zhì)的再攝取！1中樞神經(jīng)系統(tǒng)對正常人有抑制作用：困倦、頭暈、口干、視力模糊，思維能力下降、步態(tài)不穩(wěn)。抑郁癥患者有興奮作用：情緒提高，精神振奮。起效慢，2-3周見效，不用于急癥的治療。2抗膽堿作用治療量可阻斷M受體，出現(xiàn)口干、出汗減少、排尿困難、便秘、心悸、眩暈。3對心血管系統(tǒng)反應心率加快，與抑制心肌NA再攝取有關(guān)。丙咪嗪-藥理作用臨床應用單純抑郁癥、躁狂抑郁癥等各種抑郁癥。小兒遺尿癥。不良反應1.神經(jīng)系統(tǒng)：思睡、乏力、頭疼、幻覺、用量過大反可誘發(fā)躁狂癥等。2.抗膽堿作用：口干、便秘、視力模糊、眼壓升高、心悸、尿潴留等。3.心血管系統(tǒng)：心律失常、傳導阻滯、誘發(fā)冠心病和心衰。4.過敏反應：皮疹、粒