遺傳性腎臟疾病課件

內(nèi)科學(xué)第五篇泌尿系統(tǒng)疾病

第十一章遺傳性腎臟疾病梅長(zhǎng)林戴兵發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷及鑒別診斷治療第一節(jié)常染色體顯性多囊腎病ADPKD流行病學(xué)ADPKD發(fā)病率1/400-1/1000全世界大約有1250萬(wàn)患者，我國(guó)約有150萬(wàn)人患此病ADPKD占終末期腎衰病因8-10%?？砂l(fā)生于任何年齡多囊腎病遺傳學(xué)特征1957年，Dalgaard隨訪284名病人及其家系，首次提出多囊腎病是一種常染色體顯性遺傳性疾病。其特點(diǎn)有:(1)患者多為雜合子

(2)代代發(fā)病

(3)男女發(fā)病相等

(4)1/2子代發(fā)病

(5)致病基因外顯率為100%PKD致病基因-PKD基因PKD1PKD2基因定位16p13.31985年Reeders等4q22-231995年歐洲多囊腎病協(xié)作組基因克隆1994年歐洲多囊腎病協(xié)會(huì)1996年Somlo等致病比例85～90％10～15％基因全長(zhǎng)50kb68kb外顯子數(shù)4615轉(zhuǎn)錄mRNA14kb5.4kb編碼蛋白多囊蛋白1（PC1）多囊蛋白2（PC2）PKD基因產(chǎn)物——多囊蛋白PC1PC2氨基酸4302968分子量46萬(wàn)11萬(wàn)亞細(xì)胞定位細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白作用鈣離子或鈉離子通道鈣離子通道多囊腎病的囊腫形成環(huán)境因素ADPKD的臨床表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)：形態(tài)、功能、激素分泌、并發(fā)癥腎外表現(xiàn)：胃腸道、心血管、生殖系統(tǒng)、其他ADPKD的臨床表現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤10％二尖瓣脫垂26％肝臟囊腫>50％腎臟囊腫100％腹壁疝前列腺囊腫腎臟形態(tài)及功能改變

腎臟表現(xiàn)發(fā)生率形態(tài)改變腎囊腫100%

腎腺瘤21%

囊腫鈣化常見(jiàn)功能改變腎臟濃縮功能減退100%

尿枸櫞酸排泄降低67%

尿酸化功能受損未明激素分泌腎素分泌增加高血壓病人促紅素產(chǎn)生增加ESRD病人腎臟并發(fā)癥并發(fā)癥發(fā)生率高血壓>80%ESRD血尿/出血50%急、慢性疼痛60%泌尿系感染常見(jiàn)腎結(jié)石20%腎功能衰竭50%(60歲時(shí))多囊腎病的診斷家族史臨床超聲CT核磁共振基因診斷病癥后診斷病癥前、產(chǎn)前診斷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)有明確ADPKD家族史雙側(cè)腎臟各有3個(gè)以上囊腫無(wú)ADPKD家族史≤15歲，雙側(cè)腎臟各有3個(gè)以上囊腫并排除下述疾病

>16歲，雙側(cè)腎臟各有5個(gè)以上囊腫并排除下述疾病需排除疾病多發(fā)單純性腎囊腫獲得性腎囊腫髓質(zhì)囊性病腎小管酸中毒多房性囊性腎病囊性腎發(fā)育不良

B超診斷標(biāo)準(zhǔn)<30歲患者單側(cè)或雙側(cè)有兩個(gè)囊腫30-59歲患者雙側(cè)腎臟囊腫至少各2個(gè)>60歲患者雙側(cè)腎臟囊腫至少各4個(gè)如果同時(shí)具有其它ADPKD表現(xiàn)(如肝囊腫等)，可適當(dāng)放寬CT診斷敏感性高無(wú)創(chuàng)可檢出0.3－0.5cm的囊腫胎兒和幼兒禁忌MRI診斷敏感性高，無(wú)創(chuàng)計(jì)算腎臟囊腫體積/腎臟體積用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展胎兒和幼兒禁忌基因診斷1.基因連鎖分析2.單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析〔SSCP〕3.變性高效液相色譜分析〔DHPLC〕4.其他RNAse酶切保護(hù)法、熒光素原位雜交ADPKD的鑒別診斷〔非遺傳性〕多囊性腎發(fā)育異常嬰幼兒，患腎無(wú)排泄功能雙腎累及早夭，單側(cè)累及可至成人多房性囊性腎病罕見(jiàn)，階段性腫瘤多發(fā)性腎盂旁囊腫B超髓質(zhì)海綿腎髓質(zhì)集合管小囊性擴(kuò)張，放射學(xué)獲得性腎囊腫

慢性腎衰、維持性血透病人

HD時(shí)間相關(guān)<3年:44%>3年:75%>8年:92%單純性腎囊腫腎臟不增大囊腫周圍不伴小囊腫分布在任一腎臟無(wú)肝囊腫常染色體隱性遺傳性多囊腎病隔代發(fā)病，患者純合，父母雜合，子代患病時(shí)機(jī)為25%腎臟對(duì)稱性增大，皮質(zhì)充滿直徑1-2mm小囊腫肝、脾腫大，門脈高壓癥表現(xiàn)肝活檢示門管纖維化，膽管發(fā)育不全，擴(kuò)張和增生治療一般治療控制并發(fā)癥腎外病癥的處理腎臟替代治療飲食：防止含咖啡因的食物：咖啡、茶、巧克力多飲水(1-2升/天)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，防止劇烈的活動(dòng)和腹部受創(chuàng)盡量防止尿路介入性檢查及治療一般治療疼痛原因囊腫壁血管破裂出血感染結(jié)石血凝塊或結(jié)石梗阻疼痛治療觀察臥床休息止痛劑囊腫穿刺囊腫去頂減壓術(shù)血管栓塞多囊腎切除術(shù)并發(fā)癥治療1.疼痛2.出血

血尿原因囊腫或囊腫內(nèi)血管破裂腎臟、膀胱感染腎結(jié)石出血治療減少活動(dòng)、臥床休息、多飲水病因治療輸血治療血透患者：抗凝；腎動(dòng)脈栓塞術(shù)單腎切除

并發(fā)癥治療發(fā)生率：男性19%，女性68%感染途徑：上行性感染診斷：ADPKD病人發(fā)熱時(shí)，腎臟感染是第一考慮診斷并發(fā)癥治療3.感染抗生素進(jìn)入感染囊腫有三條主要途徑：

(1)腎小球?yàn)V過(guò)

(2)近端小管主動(dòng)分泌

(3)依賴于抗生素脂溶性特性，經(jīng)囊壁彌散要同時(shí)選擇水溶性和脂溶性抗生素水溶性：氨芐青霉素，氨基苷類，第二、三代頭孢菌素脂溶性：復(fù)方新諾明，環(huán)丙沙星，氯霉素和甲硝唑并發(fā)癥治療-感染治療并發(fā)癥治療藥物治療：首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〔ACEI〕血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑〔ARB〕腎囊腫減壓術(shù)腎動(dòng)脈拴塞術(shù)腎臟切除術(shù)4.高血壓治療腎外病癥的處理無(wú)病癥時(shí)不需治療病癥明顯時(shí)：肝囊腫穿刺硬化腹腔鏡下開(kāi)放手術(shù)囊腫去頂減壓術(shù)肝局部切除術(shù)肝移植術(shù)1.多囊肝腎外病癥的處理2.顱內(nèi)動(dòng)脈瘤年齡18-35歲有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤家族史磁共振血管造影(-)(+)5年后重復(fù)≤6mm顱內(nèi)動(dòng)脈瘤2年后復(fù)查>6mm顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療血管造影手術(shù)治療B超引導(dǎo)下囊腫穿刺術(shù)囊腫去頂減壓術(shù)開(kāi)放手術(shù)腹腔鏡囊腫減壓手術(shù)經(jīng)皮腎動(dòng)脈栓塞術(shù)腎臟切除術(shù)囊腫穿刺在B超的引導(dǎo)下，對(duì)直徑大于5cm的囊腫行穿刺抽液術(shù)，并注入硬化劑〔無(wú)水酒精、四環(huán)素等〕，可消除局部病癥1〕對(duì)單發(fā)性腎囊腫大于8cm以上伴有病癥者2〕囊腫大于5cm以上或囊腫位于腎盂旁，不宜行囊腫穿刺術(shù)者3〕多囊腎囊腫代償期，為延緩腎功不全開(kāi)展速度者囊腫去頂減壓術(shù)指征

囊腫去頂減壓術(shù)禁忌癥心肺并發(fā)癥嚴(yán)重不能承受手術(shù)巨大腎囊腫，導(dǎo)致臟器解剖位置改變或空間小影響操作急性腹膜炎囊腫并發(fā)癥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可能局部粘連腎盂周圍囊腫及腎盂旁囊腫有上尿路手術(shù)史腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)手術(shù)時(shí)間短，平安性較大術(shù)中失血少術(shù)后止痛藥用藥量少術(shù)后恢復(fù)快，住院時(shí)間短，術(shù)后1-2周可正常工作創(chuàng)口小，且可同時(shí)做雙側(cè)腎手術(shù)腹腔手術(shù)史造成腹膜粘連者同樣適用腹腔鏡手術(shù)禁忌證年齡較大，血壓持續(xù)升高或以舒張期血壓升高為主者并發(fā)心、腦等重要臟器損害血漿肌酐、尿素氮明顯升高，肌酐去除率明顯下降，腎功能完全失代償且經(jīng)積極治療仍難以恢復(fù)者經(jīng)皮腎動(dòng)脈栓塞術(shù)有出血傾向廣泛腹部手術(shù)史腎臟切除術(shù)巨大囊腫合并感染、出血，經(jīng)保守治療無(wú)效時(shí)手術(shù)治療腎臟替代治療1〕血液透析首選五年存活率為77%2〕腹膜透析3)腎臟移植五年存活率為79%遺傳方式及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療第二節(jié)Alport綜合征

遺傳方式及發(fā)病機(jī)制X連鎖顯性遺傳:80%-85%，COL4A5基因突變或COL4A5和COL4A6兩個(gè)基因突變常染色體隱性遺傳:14%-15%，COL4A3或COL4A4基因突變常染色體顯性遺傳:非常罕見(jiàn)，COL4A3或COL4A4基因突變臨床表現(xiàn)(一)腎臟表現(xiàn)：血尿，蛋白尿，腎功能進(jìn)行性減退等(二)腎外表現(xiàn)：感音神經(jīng)性耳聾眼部異常局部患者還可表現(xiàn)為血小板減少性紫癜、彌漫性平滑肌瘤和甲狀腺病變等診斷

①腎炎家族史，或先證者的一級(jí)親屬或女方的男性親屬中有不明原因的血尿；②持續(xù)性血尿，無(wú)其他遺傳性腎臟病的證據(jù)，如薄基底膜腎病、多囊腎病或IgA腎病；③雙側(cè)2000-8000Hz的感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進(jìn)行性，嬰兒早期沒(méi)有，但多于30歲前出現(xiàn)；④COL4An(n=3，4或5)基因突變；⑤免疫熒光檢查顯示腎小球和(或)皮膚基底膜完全不表達(dá)或局部表達(dá)Ⅳ型膠原α3鏈、α4鏈和α5鏈；⑥腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)顯示廣泛異常，尤其是增厚、變薄和分層；⑦眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障和視網(wǎng)