膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎治療探究進(jìn)展

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療研究進(jìn)展膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(oa)是臨床常見的多發(fā)疾病，以中老年人發(fā)病率高，現(xiàn)在臨床多以藥品和物理療法治療，且效果多不確切。其病理變化體現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)軟骨組織的退變、軟骨下骨質(zhì)增生形成骨贅、膝關(guān)節(jié)邊沿韌帶損傷，引發(fā)膝關(guān)節(jié)功效障礙、疼痛和關(guān)節(jié)畸形。病變的機(jī)制還不明確，但現(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)證明膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與細(xì)胞因子有親密的關(guān)系，細(xì)胞因子是一種含有生物活性細(xì)胞重要調(diào)節(jié)蛋白。臭氧含有較強(qiáng)的止痛、消炎作用，有實(shí)驗(yàn)證明膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧能夠?qū)οリP(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有較好的治療作用。1、骨性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性的疾病，重要損害關(guān)節(jié)骨組織、關(guān)節(jié)滑膜組織和軟骨，體現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨磨損、骨刺形成和關(guān)節(jié)退變，引發(fā)關(guān)節(jié)功效障礙、腫脹、疼痛和關(guān)節(jié)畸形。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病隨年紀(jì)增加而增加，對(duì)中老年人的健康影響也越來越大。隨著社會(huì)老齡化，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率越來越高。據(jù)我國統(tǒng)計(jì)，65歲以上的老年人發(fā)病率為75％。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)變化有兩個(gè)重要的病理過程：①膝關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性變。②關(guān)節(jié)發(fā)生原發(fā)性增生性變化，重要的變化是在關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)軟骨周邊。研究證明機(jī)械的損傷、組織細(xì)胞外環(huán)境變化、軟骨細(xì)胞修復(fù)失調(diào)是骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的3個(gè)重要機(jī)制。軟骨細(xì)胞在機(jī)械損傷、炎癥或免疫等多個(gè)損傷下發(fā)生壞死、凋亡、增殖反映，能夠通過調(diào)控分解基因及合成基因的體現(xiàn)，能夠使基質(zhì)降解或合成減少。骨性關(guān)節(jié)炎病理過程體現(xiàn)為：由于蛋白多糖和膠原酶的作用，引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨間質(zhì)的分解增加，體現(xiàn)軟骨組織的軟化、破壞，活化的軟骨細(xì)胞可釋放炎性介質(zhì)tnf和il-1，pgs大量增加，這些炎性介質(zhì)使疼痛加重，并且伴有關(guān)節(jié)滑膜炎。膝關(guān)節(jié)是在運(yùn)動(dòng)中最易發(fā)生運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的關(guān)節(jié)，以慢性損傷所致的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎最常見。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，骨性關(guān)節(jié)炎的修復(fù)和發(fā)生與細(xì)胞因子有關(guān)，例如：tnf-a、il-1、il-6、mmps、no、sod等。2、骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)細(xì)胞因子2.1白細(xì)胞介素-1在人體膝關(guān)節(jié)滑液中能夠檢測到白細(xì)胞介素-1(il-1)。il-1是一種致炎細(xì)胞因子，在骨性關(guān)節(jié)炎中起著非常核心的作用，是引發(fā)軟骨功效細(xì)胞衰退的細(xì)胞因子之一。在慢性炎癥時(shí)，il-1能夠引發(fā)全身癥狀如肌消耗、發(fā)熱和急性期蛋白合成，并且造成局部組織炎癥。il-1可分為il-1a和il-1β兩種細(xì)胞因子，以il-1β為主，兩者分子量非?？拷?，發(fā)揮生物學(xué)特性是相似的。通過il-1β轉(zhuǎn)換酶解決后，il-1β分泌到細(xì)胞膜外從而發(fā)揮作用，il-1a是由鈣蛋白酶解決，能夠通過鈣依賴方式在細(xì)胞膜處被激活，致炎作用弱。il-1a和il-1β能夠刺激滑膜和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生no，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨的凋亡，增進(jìn)骨基質(zhì)的降解；許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明il-1是引發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的因素；mderton等將il-1β基因轉(zhuǎn)入關(guān)節(jié)滑膜組織，再將其滑膜細(xì)胞植入到兔的膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，誘導(dǎo)出關(guān)節(jié)炎的體現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔液內(nèi)的，il-1β體現(xiàn)檢測明顯增高。高水平il-1與軟骨組織細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，形成復(fù)合物，通過變化細(xì)胞膜上的信息傳遞系統(tǒng)的信息輸送到細(xì)胞內(nèi)，能夠干擾正常的細(xì)胞活動(dòng)代謝。軟骨細(xì)胞膜有il-1受體，發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí)細(xì)胞膜上的受體數(shù)量能夠增加至原數(shù)量的兩倍；il-1可克制骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成含有透明軟骨特性的蛩白聚糖，從而使軟骨變性，造成軟骨生物力學(xué)變化和軟骨缺損；il-1β刺激滑膜成纖維增殖，增進(jìn)滑膜組織細(xì)胞黏附因子的體現(xiàn)，提高纖維素分泌量，使軟骨組織內(nèi)環(huán)境惡變。2.2白細(xì)胞介素-6(il-6)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究檢測到膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)存在高濃度的il-6，在正常細(xì)胞中未檢測出il-6，在培養(yǎng)的骨關(guān)節(jié)軟骨組織和骨性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)il-6的mrna體現(xiàn)。因此，il-6在軟骨退變和骨關(guān)節(jié)炎癥中起作用。il-6來源于破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，含有多個(gè)生物學(xué)活性，能夠激活b細(xì)胞和t細(xì)胞、產(chǎn)生kj急性期蛋白。legender等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明il-6和水溶性il-6a受體(sil-6r)結(jié)合能夠克制timp-1在軟骨細(xì)胞中的退變，并且能夠明顯增加牛軟骨細(xì)胞mmp-1，3，13的體現(xiàn)。blanco等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中il-6的濃度與膠原酶的濃度有明顯有關(guān)，膠原酶是造成軟骨基質(zhì)破壞的重要酶類之一。il-1β和tnf-a以及組織損傷能夠誘導(dǎo)il-6的產(chǎn)生?；づc關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥反映都是引發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)一步加重的重要因素，加重關(guān)節(jié)與滑膜的炎癥，il-6能夠增進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白，因此il-6能夠作用于骨性關(guān)節(jié)炎多個(gè)環(huán)節(jié)的病理中，能夠加重關(guān)節(jié)軟骨的破壞，引發(fā)病變進(jìn)行性發(fā)展。2.3一氧化氮(no)研究發(fā)現(xiàn)高濃度no能夠造成膝關(guān)節(jié)軟骨組織細(xì)胞凋亡：一是no能夠克制軟骨基質(zhì)合成及細(xì)胞增殖，使軟骨細(xì)胞修復(fù)能力下降；二是no通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活化殺傷細(xì)胞，能夠促使軟骨細(xì)胞的死亡；三是no通過細(xì)胞毒性作用于克制酶、線粒體等，產(chǎn)生乳酸，糖酵解增加，能夠使軟骨細(xì)胞受損，并且損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引發(fā)骨微循環(huán)障礙。ⅱ型為誘導(dǎo)型nos(induciblenitricoxidesynthase，inos)，在受到某些細(xì)胞因子如tnf、il-1的作用下，或免疫刺激，在許多細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、枯否細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞都可體現(xiàn)inos，其活性不依賴鈣離子，合成的no量多持續(xù)時(shí)間長，能夠參加機(jī)體的免疫防御及免疫損傷。tuder等將inos基因轉(zhuǎn)入軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)軟骨組織產(chǎn)生的大量no能克制軟骨基質(zhì)蛋白多糖合成，增進(jìn)蛋白聚糖和膠原蛋白降解。no可能通過4個(gè)方面機(jī)制使細(xì)胞凋亡：①克制三羧酸循環(huán)中烏頭酸酶活性，使細(xì)胞呼吸和氧化代謝受到干擾，造成糖原衰竭。②直接與某些含亞鐵原卟啉的鐵離子結(jié)合，形成亞硝酰絡(luò)合物，造成線粒體損害。③引發(fā)核酸亞硝酞化，能夠破壞dna雙螺旋構(gòu)造。④其影響細(xì)胞內(nèi)的其它靶分子，并且調(diào)節(jié)第二信使，造成非依賴于基因組dna損傷的細(xì)胞凋亡；no對(duì)軟骨細(xì)胞也有重要影響。鑒于no在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中有非常重要的地位，克制inos的活性能夠用來減少no的產(chǎn)生，現(xiàn)已成為治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的新熱點(diǎn)。3、玻璃酸鈉玻璃酸含有增進(jìn)膝關(guān)節(jié)液的黏稠度及彈性、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨及滑膜、韌帶等軟組織的作用，以減輕關(guān)節(jié)的負(fù)荷。存在于關(guān)節(jié)中的玻璃酸或附著在軟骨上的玻璃酸都可減少相鄰軟骨之間的摩擦，保護(hù)關(guān)節(jié)囊及滑膜上的感受器，提高關(guān)節(jié)的潤滑來改善關(guān)節(jié)的活動(dòng)，并且減少外界的刺激，從而避免或減少關(guān)節(jié)的疼痛。玻璃酸也可克制淋巴細(xì)胞移動(dòng)，減輕淋巴細(xì)胞的吞噬作用，因此減少關(guān)節(jié)軟骨組織的破壞。骨性關(guān)節(jié)炎患者細(xì)胞分泌物和關(guān)節(jié)內(nèi)的炎性產(chǎn)物可將玻璃酸破壞，使關(guān)節(jié)液中的玻璃酸含量減少；而關(guān)節(jié)液的增加可使已減少的玻璃酸進(jìn)一步稀釋。因此術(shù)后玻璃酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)的注射充填可進(jìn)一步使膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎康復(fù)，從而延緩了病情的發(fā)展。玻璃酸鈉治療骨性關(guān)節(jié)炎重要通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充外源性玻璃酸鈉，治療處在病變的關(guān)節(jié)軟骨組織的退行性變化，提高其在關(guān)節(jié)滑液中的含量，增強(qiáng)潤滑功效，保護(hù)及修復(fù)損傷的軟骨組織，合用于治療早期骨性關(guān)節(jié)炎，同時(shí)玻璃酸鈉有誘導(dǎo)內(nèi)源性透明質(zhì)酸的產(chǎn)生、恢復(fù)滑膜正常功效的作用。4、透明質(zhì)酸(ha)透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)液的重要成分，多用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，可緩和關(guān)節(jié)炎疼痛等癥狀，同時(shí)透明質(zhì)酸有誘導(dǎo)內(nèi)源性透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，恢復(fù)滑膜正常功效的作用。透明質(zhì)酸是一種大分子酸性脂多糖，存在于人體結(jié)締組織外基質(zhì)中。人體透明質(zhì)酸重要由滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，與機(jī)體生理活動(dòng)有親密關(guān)系?，F(xiàn)在認(rèn)為骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與免疫學(xué)、生物機(jī)械和生物化學(xué)等多個(gè)因素都親密有關(guān)，透明質(zhì)酸可協(xié)助恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液和關(guān)節(jié)組織基質(zhì)的流變學(xué)特性，緩和滑膜炎癥，減輕軟骨破壞，改善關(guān)節(jié)功效。透明質(zhì)酸溶液生物性能有高度的黏彈性，并且它尚有極強(qiáng)的分子屏障作用，對(duì)骨關(guān)節(jié)內(nèi)構(gòu)造起化學(xué)保護(hù)作用，能夠限制關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性介質(zhì)的擴(kuò)散。透明質(zhì)酸是軟骨基質(zhì)的重要成分之一，并且是人體關(guān)節(jié)液的重要構(gòu)成部分。實(shí)驗(yàn)研究提示人體滑液的透明質(zhì)酸補(bǔ)充療法治療骨性關(guān)節(jié)炎，其含有臨時(shí)性補(bǔ)充和提高滑液及關(guān)節(jié)組織黏彈性的作用，還能夠改善透明質(zhì)酸合成細(xì)胞的周邊環(huán)境，并且使透明質(zhì)酸合成功效恢復(fù)正常，能維持一段較長時(shí)間。機(jī)制重要體現(xiàn)為：①透明質(zhì)酸的生物機(jī)械保護(hù)作用。透明質(zhì)酸以不同的形式在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滑膜表面和軟骨表面積聚，形成自然屏障，避免軟骨基質(zhì)的進(jìn)一步流失、破壞，制止炎癥介質(zhì)的侵入。②透明質(zhì)酸對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)作用、營養(yǎng)作用。透明質(zhì)酸為軟骨組織細(xì)胞的營養(yǎng)提供確保，與糖蛋白結(jié)合，這對(duì)修復(fù)損傷的軟骨含有重要的作用，能維護(hù)正常軟骨組織的完整性。③透明質(zhì)酸的分子屏障化學(xué)保護(hù)作用。透明質(zhì)酸能夠限制關(guān)節(jié)腔內(nèi)的組織破壞、降解和炎癥介質(zhì)等物質(zhì)擴(kuò)散，克制白細(xì)胞移動(dòng)和趨化作用。④透明質(zhì)酸對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的緩和作用。透明質(zhì)酸對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的緩和作用首先來自其分子屏障能有效地制止炎癥介質(zhì)擴(kuò)散，另首先來自其黏彈性對(duì)疼痛感受器膜的穩(wěn)定作用；能夠減少化學(xué)物質(zhì)對(duì)疼痛感受器的刺激。由于關(guān)節(jié)活動(dòng)度增加，關(guān)節(jié)疼痛緩和，能夠增進(jìn)了滑液的回流，改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境。骨性關(guān)節(jié)炎治療的基本原則，首先是緩和疼痛，能夠做到改善關(guān)節(jié)功效，同時(shí)延緩病程進(jìn)展也就是說能夠保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、延緩軟骨的破壞進(jìn)程，最后達(dá)成提高患者生活質(zhì)量的目的。隨著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的增加和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎方面將會(huì)有更大的突破，透明質(zhì)酸鈉骨節(jié)滑液的重要成分，在關(guān)節(jié)內(nèi)起到緩沖、潤滑和擴(kuò)散屏障的保護(hù)作用，又有一定的抗炎作用。5、臭氧與骨性關(guān)節(jié)炎臭氧通過變化關(guān)節(jié)腔內(nèi)的內(nèi)環(huán)境，能夠氧化組織內(nèi)的蛋白多糖，增進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)再生，造成水分子的脫失，減輕滑膜水腫和炎癥，延緩關(guān)節(jié)退行速度。膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能消除膝內(nèi)炎癥，氧化膝關(guān)節(jié)致痛物質(zhì)，對(duì)骨關(guān)節(jié)滑膜含有保護(hù)作用，臭氧性質(zhì)很不穩(wěn)定，易分解，并且在常溫下還原為氧氣，因此使用比較安全。血漿和紅細(xì)胞中含有抗氧化酶和抗氧化劑，對(duì)臭氧相對(duì)而言含有抵抗性，在正常治療劑量范疇以內(nèi)不產(chǎn)生毒性。關(guān)節(jié)軟骨缺少淋巴、血管和神經(jīng)，營養(yǎng)靠彌散作用獲得，沒有足量的抗氧化劑能夠?qū)钩粞醯膹?qiáng)氧化性，可能容易受到臭氧的傷害。臭氧溶解到體液后很快發(fā)生反映生成h2o2，h2o2能夠克制軟骨細(xì)胞蛋白多糖的合成并且對(duì)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)產(chǎn)生毒性作用，h2o2也可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡造成軟骨降解。另外oa關(guān)節(jié)液中含有大量的no促使軟骨細(xì)胞更容易受到h2o2的傷害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明臭氧能夠造成沒有血液供應(yīng)的終板和髓核損害，對(duì)血供較豐富的脊髓、神經(jīng)根和腰大肌則沒有明顯損害。由于關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)造與髓核有許多相似，兩者都沒有血液供應(yīng)，研究臭氧對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的損害，臭氧對(duì)髓核和終板損害作用有些相似。臭氧通過膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)的內(nèi)環(huán)境變化，從而增進(jìn)膝關(guān)節(jié)軟骨組織的修復(fù)再生，延緩膝關(guān)節(jié)退行速度。臭氧是氧的同素異形體，常溫常壓下能夠自行分解為氧氣，含有極強(qiáng)的氧化能力，含有抗病毒、消炎、殺菌、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)效應(yīng)，應(yīng)用于多個(gè)疼痛性疾病的治療。臭氧在疼痛治療中的作用，其機(jī)制有3個(gè)方面：一是抗炎作用，臭氧可刺激氧化酶過分體現(xiàn)，克制細(xì)胞因子釋放，拮抗炎癥反映的細(xì)胞因子，中和炎癥反映中過量產(chǎn)生的反映性氧化產(chǎn)物，改善血液回流，增進(jìn)炎癥吸取的作用。二是氧化作用，臭氧變化關(guān)節(jié)腔內(nèi)的內(nèi)環(huán)境，通過與軟骨組織的接觸能夠氧化組織內(nèi)的蛋白多糖引發(fā)水分子的脫失，能夠減輕滑膜水腫和炎癥，增進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨組織的修復(fù)再生，延緩關(guān)節(jié)退行速度。由于臭氧性質(zhì)很不穩(wěn)定，易溶于水，易分解，可在常溫下還原為氧氣，因此使用很安全。三是鎮(zhèn)痛作用，臭氧于神經(jīng)末梢，刺激克制性中間神經(jīng)釋