神經病學 運動障礙疾病

運動障礙疾病

MovementDisordersExtrapyramidalDisordersGeneralConception:Thedysfunctionofbasalganglia

putamenglobuspallidus

lentiformnucleuscaudatenucleus

subthalamuscorpusstriatumsubstantianigra

basalganglia23大腦橫切面45基底節(jié)神經聯(lián)系環(huán)路基底節(jié)3個主要神經環(huán)路皮質-皮質環(huán)路:大腦皮質

尾狀核\殼核

內側蒼白球

丘腦

大腦皮質黑質-紋狀體環(huán)路:黑質與尾狀核、殼核間往返聯(lián)系纖維紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核\殼核外側蒼白球

丘腦底核

內側蒼白球基底節(jié)的基本神經元環(huán)路6皮質-皮質環(huán)路的兩條投射路徑直接通路紋狀體→內側蒼白球/黑質網狀部間接通路紋狀體→外側蒼白球→丘腦底核→內側蒼白球/黑質網狀部皮質-皮質環(huán)路是基底節(jié)實現(xiàn)其運動調節(jié)功能的主要結構基礎，而兩條通路的活動平衡對實現(xiàn)正常運動功能至關重要。興奮大腦皮層抑制大腦皮層7錐體外系的功能

Functionoftheextrapyramidalsystem調節(jié)肌張力

Regulatemuscletone協(xié)調肌肉活動

Coordinatemuscularactivities保持正常體位和產生習慣性、節(jié)律性動作

Maintainnormalbodypostureandproducehabitualand

rhythmicmovement8

GeneralConception

TwotypesofsymptomsMuscularhypotonusassociatedwithhyperkinesiaMuscularhypertonuscharacterizedwithhypokinesia

9運動障礙性疾病的癥狀Symptomofthemovementdisorders

肌張力降低-動作增多綜合征hypotonia-hyperkineticsyndrome肌張力增高-動作減少綜合征hypertonia-hypokineticsyndrome表現(xiàn)manifestation舞蹈癥chorea

手足徐動癥athetosis

扭轉痙攣torsionspasm運動減少hypokinesia肌強直rigidity

震顫麻痹tremblingpalsy部位locus紋狀體和/或蒼白球striatumand/or

pallidus黑質

substantinigra10運動障礙性疾病的診斷路徑1.詳盡的病史①發(fā)病年齡?？商崾静∫驄雰河變浩谄鸩】赡転槟X缺氧、產傷、核黃疸或遺傳因素少年期出現(xiàn)震顫很可能是Wilson病有助于判斷預后原發(fā)性扭轉痙攣在兒童期起病遠較成年起病嚴重老年發(fā)病的遲發(fā)性運動障礙較成年發(fā)病更嚴重11②起病方式?？商崾静∫騼和嗌倌昙埩φ系K急性起病可能藥物不良反應，緩慢起病多為原發(fā)性扭轉痙攣、肝豆狀核變性等嚴重舞蹈癥或偏側投擲癥如急性起病提示可能為血管性病因，緩慢隱襲起病可能為神經變性疾病12③病程對診斷有幫助，如小舞蹈病通常在起病6個月內緩解，與兒童期起病的其他舞蹈病不同④藥物史和疾病史吩噻嗪類及丁酰苯類可引起運動障礙某些疾病如風濕熱、甲狀腺疾病、SLE、真性紅細胞增多癥等可伴有舞蹈樣動作⑤家族史亨廷頓病、良性遺傳性舞蹈病、特發(fā)性震顫、扭轉痙攣、抽動-穢語綜合征等有遺傳性132.詳細的體檢可了解運動障礙癥狀的特點可明確有無其他神經系統(tǒng)癥狀體征如靜止性震顫、鉛管樣或齒輪樣肌強直提示PD角膜K-F環(huán)提示肝豆狀核變性亨廷頓病和肝豆狀核變性等除運動障礙外，常伴精神和智能損害143.適當的輔助檢查有助于運動障礙性疾病的診斷如血銅、尿銅和血清CP測定，CT/MRI示雙豆狀核區(qū)信號異常，對WD的診斷有重要價值PET或SPECT顯示紋狀體DA轉運載體（DAT）功能降低，DA合成減少和D2型DA受體活性改變，對PD診斷頗有意義基因分析對確診某些遺傳性運動障礙疾病有決定意義15

帕金森病

(ParkinsonDisease)

16Parkinson’sdisease---conceptionAlsocalledparalysisagitans.

acommondegenerationdiseaseinnervoussystembecomesincreasinglycommonwithadvancingagecharacterizedbyresttremor,bradykinesia,rigidity,abnormalgaitandposture17流行病學（Epidemiology）

Parkinson’sdiseaseafflicts1000/100000peopleinpeopleolderthan65ThedisorderoccursinallracesbutissomewhatmoreprevalentamongCaucasiansMenareaffectedslightlymoreoftenthanwomenSymptomsofPDmayappearatanyage,buttheaverageageofonsetis60.Itisrareinpeopleyoungerthan30andriskincreaseswithage18Parkinson’sdisease---Etiology

Aging:overmiddleagedpersons

Environmentaltoxin:MPTP(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)inastrocyteoxidatedMPP+mitochondrioninsubstantianigraneuronaldeathGeneticfactor:alpha-synucleingene-----susceptibility

19病因與發(fā)病機制黑質DA能神經元死亡

PD發(fā)病可能與多種因素有關,多種發(fā)病機制參與遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀

生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸

細胞凋亡20Parkinson’sdisease---Pathology

lossofatleast50%0fmelanin-containingcellsinthesubstantianigra

Lewybodyispresentintheremainingcells(cytoplasmicinclusionbody,胞漿內嗜酸性包涵體）

21病理正常腦PD腦含色素的黑質致密部DA能神經元變性\缺失22Parkinson病黑質致密部DA神經元內的Lewy體HE染色改良Bielschowsky銀染顯示含α-突觸核蛋白\泛素沉積23Parkinson’sdisease---Biochemistry

L-

tyrosine(blood)TH

L-DopaDDC

DAMAOandCOMT

HVA

Nigrostriatalpathwayisthemostimportant.

dopaminedepletiondopaminergicnigrostriatalsystem

ExtrapyramidalPathway

TH酪氨酸羥化酶，DDC多巴脫羧酶，MAO單胺氧化酶，COMT兒茶酚氧位甲基轉移酶HVA高香草酸24生化病理黑質紋狀體神經遞質系統(tǒng)DA與ACh遞質系統(tǒng)相互拮抗,維持平衡協(xié)調不同肌群動作,調節(jié)肌張力DA

ACh

調節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能25PD:黑質-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(＞80%)DA↓ACh功能相對亢進肌張力↑,運動↓神經生化改變與癥狀成正比

26Parkinsondisease’s---Clinicalfindings

Overmiddleaged&insidiousonsetandgradualprogression.Tremor:oftenappearasthefirstsign.Characters:4~6Hz,conspicuousatrest,increaseattimesofemotionalstress,improvesduringvoluntaryactivity,stopduringsleep,beginfromhand,“N”progression.27Parkinsondisease’s---ClinicalfindingsRigidity:leadpipe/cogwheelphenomenon.Minimalrigidity:movethecontralaterallimb,headdroppingtest,roadmarksign28Parkinsondisease’s--ClinicalfindingsBradykinesia:slownessandreductionofvoluntarymovement,difficulttoinitiate,maskedface,hypophonia,micrographia.Abnormalgaitandposture:flexedposture;difficulttogetup,startwalking,turnorstop.Shufflinggaitandabsenceofthearmswing.Festinatinggait(latesign).

29Parkinsondisease’s--ClinicalfindingsOtherfeatures:Myerson’ssign,oilyface,intractableconstipation,posturalhypotension,cognitivedisturbance,hallucination,depressionMyerson征:反復叩擊眉弓上緣→持續(xù)眨眼反應(正常人不持續(xù))30輔助檢查①生化檢測:高效液相色譜(HPLC)檢測CSFHVA↓②基因檢測:用DNA印跡技術(southernblot)\PCR\DNA序列分析檢查家族性PD基因突變③PET、SPECT檢測:早期可顯示腦內DAT功能顯著↓,DA遞質合成↓,可早期診斷和病情監(jiān)測④血、CSF檢查無異常,CT\MRI檢查無特征性所見

31輔助檢查125I-β-CIT示蹤DA轉運體PET成像基線22月34月46月PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低32DiagnosisParkinsondiseaseisaclinicaldiagnosis.Nolaboratorybiomarkersexistforthecondition,andfindingsonroutinemagneticresonanceimagingandcomputedtomographyscansareunremarkable.Clinicaldiagnosisrequiresthepresenceof2of3cardinalsigns:RestingtremorRigidityBradykinesia33帕金森病的臨床診斷標準1.中老年起病，緩慢進行性病程2.四項主征中至少具備兩項，前兩項必備其一 靜止性震顫 運動遲緩

肌強直 姿勢性步態(tài)障礙3.左旋多巴治療有效4.患者無眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等34UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria帕金森病的UK腦庫臨床診斷標準35步驟1-帕金森癥狀的診斷運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復性動作的運動速度及幅度均降低。至少符合下述一項：肌肉強直靜止性震顫4-6Hz姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）36步驟2-排除非帕金森病的診斷無不典型的體征有動眼危象病情持續(xù)性緩解發(fā)病3年后，仍是嚴格的單側受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經受累早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力，語言和執(zhí)行障礙37步驟2-帕金森病的排除標準錐體束征陽性（Babinski+）用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）其他病因(繼發(fā)帕金森癥)反復的腦卒中發(fā)作史，伴帕金森特征的階梯狀進展反復的腦損傷史確切的腦炎病史38步驟2-帕金森病的排除標準在癥狀出現(xiàn)時，應用精神抑制藥物1個以上的親屬患病CT掃描可見顱內腫瘤或交通性腦積水接受過MPTP（1甲基4苯基1，2，3，6四氫吡啶，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質細胞有特異性毒性）39步驟3-帕金森病的支持性診斷標準確診帕金森病需要至少符合3個以上(含3個)單側起病靜止性震顫逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反應非常好（70-100%）嚴重的左旋多巴導致的異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）40Parkinson’sdisease---DifferentialdiagnosisParkinsonism:postencephaliticparkinsonism,drugortoxin-inducedparkinsonism(CO,Mn),arterioscleroticparkinsonism.

Depression:atrialofantidepressantdrugtreatmentmaybehelpful.41Parkinson’sdisease---DifferentialdiagnosisEssential(benign,familial)tremor:familyhistory,earlyonset,nodorheadshake.

Parkinsonismassociatedwithotherneurologicdiseases:DiffusLewybodydisease(hallucination),Wilsondisease,Huntingtonchorea,multiplesystematrophy(MSA),progressivesupranuclearpalsy(PSP),corticalbasalganglionicdegeneration(CBGD).

42TreatmentThegoalofmedicalmanagementofParkinsondiseaseistoprovidecontrolofsignsandsymptomsforaslongaspossiblewhileminimizingadverseeffects.SymptomaticdrugtherapyusuallyprovidesgoodcontrolofmotorsignsofParkinsondiseasefor4-6years.Itincludes:Levodopa/carbidopa;DopamineagonistsMonoamineoxidase(MAO)–BinhibitorsCatechol-O-methyltransferase(COMT)inhibitorsAnticholinergicagents43Parkinson’sdisease---TreatmentBeginfromlowdoseandindividualized.

Anticholinergicdrugs:helpfulinalleviatingtremorandrigidity.Artane(1~2mg,tid).Amantadine:formildparkinsonism.50mg,bid~tid.Levodopa:L-Dopa/DCI(4:1)---compound;

sideeffects:nausea,hypotension(peripheral)

dyskinesiaandmotorfluction(central)

wearingofforon-offphenomenon

44Parkinson’sdisease---Treatment

DA-Ragonist:bromocriptine,piribedil,pramipexoleMAOB:selegiline（司來吉林）COMTinhibitor：tasmarortolcapone,tasmar，entacaponeorcomtanSurgery:pallidotomyanddeepbrainstimulation(highfrequencythalamicstimulation)Physicaltherapyandaidsfordailyliving

Prognosisdeadfromcomplications

45治療(1)抗膽堿能藥安坦(artane)1~2mg,tid對震顫\強直均有效,對運動遲緩療效差副作用:口干\視物模糊\便秘\排尿困難嚴重可有幻覺\妄想,可加重認知障礙青光眼\前列腺肥大禁用老年患者應慎用46治療(2)金剛烷胺(amantadine)100mg,bid不宜>300mg/d促進DA釋放和減少DA再攝取,改善運動減少\強直、震顫等,單獨或與安坦合用,適于早期輕癥患者副作用:不安\意識模糊\下肢網狀青斑\踝部水腫\心律失常慎用:腎功能不全\癲癇\嚴重胃潰瘍\肝病禁用:哺乳期婦女47(3)DA替代藥物(L-Dopa,復方L-Dopa)對運動遲緩、肌強直療效好可改善PD病人所有臨床癥狀目前控制癥狀最有效藥物/PD治療的金標準治療48治療(3)DA替代藥物

1)L-Dopa2)復方L-Dopa(L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑)標準型美多芭(Madopar)--L-Dopa+芐絲肼帕金寧(Sinemet)--L-Dopa+卡比多巴控釋劑(作用時間長)

Madopar

HBS息寧(SinemetCR)水溶劑(起效快)彌散型美多芭(Madopardispersible)49治療(3)DA替代藥物

首選藥物:標準劑型美多芭(Madopar)250,用法日期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第4~5W111/21/2第6~7W1111/2空腹用藥(餐前1h&餐后2h)50治療(3)DA替代藥物

2)復方L-Dopa

控釋劑優(yōu)點:血藥濃度穩(wěn)定,作用時間長,利于控制癥狀波動缺點:生物利用度較低,起效緩慢適用于癥狀波動\早期輕癥患者不能替代美多芭作為首選藥物51治療(3)DA替代藥物

2)復方L-Dopa

水溶劑美多芭快10min起效,作用維持時間同標準型適應證:吞咽障礙需迅速改善癥狀者清晨運動不能“開”期延遲,下午“關閉”狀態(tài)劑末肌張力障礙患者52治療(3)DA替代藥物--副作用急性副作用:惡心\嘔吐\體位性低血壓,偶有心律失常遲發(fā)合并癥:運動癥狀波動\異動癥\精神癥狀禁用:狹角型青光眼、精神病慎用:活動性消化道潰瘍53治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)1)癥狀波動(motorfluctuation)

①劑末效應(wearing-off)表現(xiàn)每次用藥有效時間↓出現(xiàn)運動功能下降用藥后又改善54治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)1)癥狀波動(motorfluctuation)

②“開-關”(on-off)現(xiàn)象表現(xiàn):運動不能(關)與運動改善(開)交替出現(xiàn)開期常伴異動癥關期可僵住(freezing)與服藥時間\血藥濃度無關55癥狀波動的治療原則增加復方左旋多巴次數換用復方左旋多巴控釋片加用COMT抑制劑或MAO-B抑制劑加用DR激動劑轉換DR*激動劑換用復方左旋多巴水溶劑手術治療調整蛋白飲食癥狀波動處理原則56異動癥是指各種發(fā)生在左旋多巴直接作用下的不自主運動包括多動、搖頭、怪臉、唇舌異動，特別是肢體、頸部及軀干的舞蹈樣動作和肌張力障礙發(fā)生于腦內多巴胺濃度最高的時期峰值期異動癥發(fā)生于劑初和劑末時雙相性異動癥主要見于晨醒首次服藥前2關期肌張力障礙治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)2)異動癥(dyskinesia)與用藥過量DA受體超敏有關

劑初&劑末期運動障礙機制不清,治療困難57異動癥的治療原則減量復方左旋多巴，增加服用次數加用COM抑制劑減量復方左旋多巴加用金剛烷胺手術治療異動癥處理原則加用DR激動劑減量復方左旋多巴58治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)3)精神癥狀表現(xiàn)多樣:生動的夢境抑郁\焦慮\欣快\輕躁狂錯覺\幻覺\精神錯亂意識模糊治療:調整藥物和劑量,無效可用奧氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone)59應用評價L-Dopa是治療PD最有效的藥物或金指標，可改善PD所有臨床癥狀，對運動減少有特殊療效應用原則：細水長流，不求全效小計量開始，緩慢增加劑量飯前或后1小時服用個體化，不宜多加品種，也不宜突然停藥60治療(4)DA受體激動劑培高利特(Pergolide,協(xié)良行)溴隱亭(bromocriptine)吡貝地爾(piribedil,泰舒達)普拉克索(pramipexole,森福羅)61治療(4)DA受體激動劑藥物劑量作用受體溴隱停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)培高利特0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)吡貝地爾50~150mg/dD2(+),D3(+)年輕PD患者早期可單用,中晚期患者與復方L-Dopa合用普拉克索3~5mg/dD2(-),D3(+)62治療(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑--L-Dopa增效劑思吉寧(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)抑制神經元內DA分解,增加腦內DA含量協(xié)同復方L-Dopa的\作用,減少Madopar用量延緩開關現(xiàn)象出現(xiàn)用作神經保護劑早期病人可單用中期病人可與復方L-Dopa合用不易引起異動癥&癥狀波動63治療(6)兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑增加腦內DA含量機制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質細胞內DA降解增強Madopar療效減少癥狀波動單獨使用無效柯丹(Comtan)200mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d托可朋(tolcapone)64PD藥物治療作用位點治療65未接受治療患者運動癥狀控制不佳患者出現(xiàn)療效減退患者出現(xiàn)異動癥患者添加MAO-B抑制劑使用非麥角類多巴胺受體激動劑添加左旋多巴，為使異動癥風險最小化，劑量應不超過300-500mg/d增加多巴胺受體激動劑至可耐受的最大劑量增加左旋多巴給藥頻率前，添加恩他卡朋添加金剛烷胺至100mgtid調整左旋多巴劑量考慮添加托卡朋考慮阿撲嗎啡或左旋多巴十二指腸給藥考慮手術治療帕金森病治療流程圖66SydenhamChorea---

ConceptionAlsocalledrheumaticchorea.

Ausualmanifestationofrheumaticfeverinnervoussystem.

Presentsinchildhoodoryoungadultlife.

Clinicalfindings

involuntarychorea

dystonia

weakness

emotionalchanges67SydenhamChorea---

Etiology

RelatedwiththeinfectionofHemolyticStreptococcusA.Anti-neuronantibodiescanreactwiththeneuronsincaudateorsubthalamicnucleus.Mayberelatewithendocrinechanges.68主要是黑質、紋狀體、丘腦底部、小腦齒狀核及大腦皮質可逆性炎性改變和神經細胞彌漫性變性有的病例可見散在性動脈炎、腦組織栓塞性小梗死90%的尸解病例有風濕性心臟病證據病理（Pathology）69SydenhamChorea---

Clinicalfindings5~15ys.G/B=3:1SubacuteorinsidiousonsetEarlysymptom:irritability,inattention,unsteadygait,easilydroppingobjects,etal.70SydenhamChorea---

ClinicalfindingsChorea:rapid,irregular,involuntarily,unpredictablyobviousonface(facialgrimacingandtonguemovements)prominentwhennervousanddisappearedduringsleep.71SydenhamChorea---

ClinicalfindingsMuscletoneandpower:reduced.

Triad:limbweakness,choreaandataxia.

milkmaidgrasp（擠奶征）,wax-waningsign（盈虧征）,dancinggait.

Psychiatricsymptom:agitation,hallucinationRheumaticfeverfindings.

Self-limitation72SydenhamChorea---Testing

1.Serumtest:rapiderythrocytesedimentation,increasedwbc.

2.EEG:unspecific.

3.Imagetest:29~85%patientspresentlowdensityfocusincaudatenucleusonCT.73SydenhamChorea---

Diagnosis&DifferentialdiagnosisOnsetage,triad,rheumaticfeverfindings1.Habitspasm（習慣性痙攣）:stereotypedactiononthesamemuscle

2.Congenitalchorea（先天性舞蹈?。?earlieronset3.Tourettesyndrome（抽動穢語綜合癥）:ticsonfaceaccompaniedbystrangevoiceanddirtywords.74SydenhamChorea---

Diagnosis&Differentialdiagnosis4.HuntingtonChorea:onsetaftermiddleage,dementia,familialhistory

5.Torsionspasm（扭轉痙攣）:continuous,hypermyotoniawhentorsionhappens75SydenhamChorea---

Treatment&Prognosisrest,keepquiet,avoidstimulationpenicillinorotherantibiotics(10~14days)anddeltacortone（潑尼松）(untilthesymptomsdisapper)apozepam(安定）(5mg,bid/tid),haloperidol（氟哌啶醇）(0.5~1mg,bid/tid).sideeffectsofextrapyramidalsystemSelf-limited3~6monthsaftertheonset

76

Alsocalledhepatolenticulardegeneration(HLD)

AkindofinheriteddiseaseextrapyramidalsignAutosomalrecessivecirrhosisinheritancediseasepsychiatricsymptomofcoppermetabolismkidneyimpairmentdisturbance---EtiologyK-FcircleoncorneaWilosonDisease---

Conception&Etiology發(fā)病機制(Pathogenesis)機制：常染色體隱性遺傳→基因突變→轉運銅的ATP酶功能異?！瓮ㄟ^膽汁排銅障礙，肝內CP合成障