腎病科藥物相關(guān)性腎損害診療規(guī)范2023版

藥物相關(guān)性腎損害診療規(guī)范2023版一、抗生素相關(guān)性腎損害抗生素是住院患者中最常見的腎毒性藥物。某種藥物腎臟損害的發(fā)病率很難明確。危重患者經(jīng)常使用抗生素，所以容量不足、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、敗血癥和腎毒性藥物等因素經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)。因此，急性腎衰竭經(jīng)常是多因素的，很難歸結(jié)于某個(gè)單一因素?？股乜梢酝ㄟ^很多機(jī)制引起腎臟毒性，包括直接細(xì)胞毒性、免疫或高敏反應(yīng)以及藥物沉積所引起的腎小管堵塞。表17-24-1-1根據(jù)抗生素的腎毒性作用機(jī)制進(jìn)行了歸納?？股啬I毒性最常見的臨床表現(xiàn)是無尿型急性腎衰竭。值得注意的是，某些藥物可以通過干擾肌軒分泌或肌肝測(cè)定引起假性血肌SF升高。此外，很多抗生素可以引起電解質(zhì)和酸堿紊亂。(-)P-內(nèi)酰胺類(青霉素和頭抱菌素類)抗生素尸檢發(fā)現(xiàn)，接受過青霉素治療且伴有青霉素相關(guān)抗體的患者在其腎小管基底膜上有沉淀物，但并無間質(zhì)性腎炎的證據(jù)，說明免疫應(yīng)答基因?qū)Πl(fā)病是必需的，這可以解釋為什么幾乎各種青霉素都有引起本病的報(bào)道，但發(fā)生本病的卻為數(shù)不多。對(duì)甲氧西林的表17-24-1-1抗生素相關(guān)腎毒性的臨床表現(xiàn)腎毒性作用機(jī)制抗生素腎血管收縮兩性霉素B腎小球損害青霉素磺胺類急性間質(zhì)性腎炎青霉素甲氧西林氨節(jié)西林利福平磺胺類急性腎小管壞死氨基糖昔類多黏菌素頭抱廛睫亞胺培南腎小管綜合征過期四環(huán)素兩性霉素B慶大霉素金霉素磺胺類阿昔洛韋電解質(zhì)紊亂竣節(jié)西林替卡西林咪康哩異煙腓酸堿紊亂兩性霉素B青霉素蔡陀酸研究頗深入，但此藥現(xiàn)已很少使用。近年氨節(jié)西林引起本病的報(bào)道增多，奈夫西林鈉等亦偶有報(bào)道。曾用本類藥物中的一種而罹患本病且康復(fù)者，再次使用本類藥物中任何一種都有引起本病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。潛伏期為2天至數(shù)周，通常為2周。兒童多見，用藥劑量與發(fā)病無關(guān)。臨床表現(xiàn)除急性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)外，部分病例呈現(xiàn)腎性失鈉、高氯性酸中毒和高鉀血癥；腎外表現(xiàn)可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多等；部分患者可有無菌性膿尿和/或嗜酸性粒細(xì)胞尿。停藥后數(shù)周，大多能恢復(fù)，少數(shù)病例需透析治療。有人認(rèn)為使用潑尼松lm附(kg?d)l~2周可加速恢復(fù)，但有爭議。單獨(dú)使用頭抱類藥物腎毒性并不很高，但合并使用氨基糖昔類抗生素時(shí)可引起急性腎小管壞死和急性間質(zhì)性腎炎。(-)氨基糖昔類氨基糖昔類抗生素是由2個(gè)或2個(gè)以上的氨基糖分子配糖相連結(jié)的化合物，具有親水性，在試管和活體內(nèi)均有與帶負(fù)電荷的膜結(jié)合的特性。臨床上常用的氨基糖昔類有鏈霉素、新霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等。過去曾廣泛用于革蘭氏陰性桿菌感染的治療，但因其強(qiáng)大的腎毒性而使其應(yīng)用受到限制。病因與發(fā)病機(jī)制氨基糖昔類抗生素口服幾乎不被吸收，中毒均由注射用藥引起。氨基糖昔類抗生素的腎毒性與療程和劑量相關(guān)海日注射3次要比每日注射1次的腎毒性大，療程超過14天者的腎毒性很大，但療程＜11天也有發(fā)生腎毒性的可能。此外，氨基糖昔類的腎毒性大小與其游離氨基基團(tuán)的數(shù)目相關(guān)，藥物所含的游離氨基基團(tuán)數(shù)目愈多，其腎毒性愈大。臨床上常用的氨基糖昔類抗生素腎毒性大小依次為：新霉素、妥布霉素、慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素。氨基糖昔類抗生素在體內(nèi)很少與蛋白結(jié)合，90%以上以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過后從尿中排出。以慶大霉素為例，腎小管重吸收慶大霉素的量僅為濾過量的10%~30%，吸收后再由腎小管分泌及排泄，表明其很少在腎小管被分泌或重吸收。氨基糖昔類抗生素可在腎組織內(nèi)積聚，腎皮質(zhì)濃集氨基糖昔類抗生素的能力為血漿的10~20倍。由于氨基糖昔類抗生素在近端腎小管細(xì)胞最為濃集，故近端腎小管細(xì)胞的損傷常最嚴(yán)重，在給藥數(shù)小時(shí)后即可見到近端腎小管的病理學(xué)改變。病理氨基糖昔類抗生素腎損害的主要病理改變是在腎小管間質(zhì)，早期為近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣絨毛的減少或消失，溶酶體腫脹，髓樣小體形成。其后出現(xiàn)其他亞細(xì)胞器的病理改變，如線粒體腫脹、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、胞質(zhì)內(nèi)空泡形成等。近曲小管也可見到變性、壞死，還常見到壞死與再生同時(shí)存在。雖然上述的形態(tài)學(xué)改變以近端腎小管最為明顯，但也可見于遠(yuǎn)端腎小管。重癥病例，病變也可累及腎小球，電鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞窗孔變小，上皮細(xì)胞足突融合、變性等改變。臨床表現(xiàn)氨基糖昔類抗生素腎損害癥狀一般在用藥后5~7天后發(fā)生，用藥后7~10天這一段期間的腎毒性最強(qiáng)。主要臨床表現(xiàn)有：(1)非少尿型急性腎衰竭：氨基糖昔類抗生素腎損害最常見的表現(xiàn)，開始癥狀常為因濃縮功能降低而引起的多尿，多伴有血尿、蛋白尿、白細(xì)胞尿和管型尿。一般在應(yīng)用氨基糖昔類抗生素7~10天后出現(xiàn)血肌酹、尿素氮升高。氨基糖昔類抗生素引起的急性腎衰竭多為多尿型，其嚴(yán)重性較少尿型為輕，發(fā)病也較緩慢，血肌酹升高的速度也較其他原因引起的急性腎衰竭緩慢。50%以上病例的腎功能減退是在治療完成以后發(fā)生的。也有少數(shù)病例可出現(xiàn)少尿型急性腎衰竭。氨基糖昔類抗生素引起的急性腎衰竭多為可逆性，恢復(fù)后可無后遺癥，但恢復(fù)較為緩慢，常需4~6周才可恢復(fù)。腎小管功能損害綜合征：氨基糖昔類抗生素可引起近端腎小管及遠(yuǎn)端腎小管功能不全的臨床表現(xiàn)，近端腎小管功能受損，可出現(xiàn)糖尿、氨基酸尿、腎小管性蛋白尿及尿酶升高等類似Fanconi綜合征的表現(xiàn)；遠(yuǎn)端腎小管功能受損，則可出現(xiàn)多尿、尿比重與滲透壓降低。此外，還可發(fā)生尿酸化功能不全的表現(xiàn)。電解質(zhì)紊亂：如低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥等。尿崩癥：也是氨基糖昔類抗生素腎損害的常見表現(xiàn)之一。氨基糖昔類抗生素還可引起一些全身癥狀如乏力、食欲減退、惡心、眩暈、聽力下降、耳鳴等。這些表現(xiàn)對(duì)及早發(fā)現(xiàn)氨基糖昔類腎毒性可能有幫助。診斷診斷可根據(jù)氨基糖苛類抗生素應(yīng)用史，用藥后5~10天內(nèi)出現(xiàn)蛋白尿，尿中可見紅細(xì)胞、白細(xì)胞和管型，尿酶升高，尿比重與尿滲透壓降低，非少尿型(或少尿型)急性腎衰竭等表現(xiàn)，一般診斷并不困難，如有必要可作腎活檢。但在診斷時(shí)，需除外其他原因引起的腎臟病，并需注意原有腎臟病者可以由于應(yīng)用氨基糖昔類抗生素而使病情加重。治療首要的治療措施是停用氨基糖昔類抗生素，并給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療。應(yīng)用碳酸氫鈉、乙酰哩胺對(duì)慶大霉素的腎毒性有明顯保護(hù)作用，可能由于堿化尿液后可降低刷狀緣上的陰電荷，減弱慶大霉素的多價(jià)堿基基團(tuán)與腎小管膜上磷酸酯的靜電作用，減少了毒物在體內(nèi)的蓄積，堿性尿液還可溶解Tanun-Horafall蛋白，干擾腎小管內(nèi)的管型形成。有急性腎衰竭者如有透析指征，應(yīng)盡早進(jìn)行透析。預(yù)防至今尚無可靠方法防止或預(yù)測(cè)氨基糖昔類抗生素腎毒性或耳毒性的發(fā)生，因而合理用藥，釆用腎毒性較小的抗菌藥物以代替氨基糖昔類抗生素是預(yù)防氨基糖昔類抗生素腎毒性的重要措施。如需使用氨基糖昔類抗生素治療，應(yīng)在用藥前糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡。用藥后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)尿酶、尿沉渣、尿蛋白、尿糖及腎功能和血、尿電解質(zhì)。氨基糖昔類抗生素的腎毒性與用藥劑量及用藥間隔呈直接的相關(guān)性，所以應(yīng)從最小的有效劑量開始，療程不要超過10-12天，最好每日給藥1次，2周內(nèi)不宜重復(fù)給藥。對(duì)高齡、有基礎(chǔ)腎臟病或腎功能不全的患者，應(yīng)減量甚至禁用氨基糖昔類抗生素。同時(shí)，應(yīng)避免與其他有腎毒性的藥物連用，也應(yīng)避免與利尿劑尤其是祥利尿劑合用。(三)磺胺類抗菌性磺胺藥和利尿性磺胺藥均可引起急性間質(zhì)性腎炎。聯(lián)合用藥，如使用復(fù)方磺胺甲噁醴或氫氯廛嗪和氨苯蝶睫與本病發(fā)生有密切關(guān)系。典型表現(xiàn)者在用藥后幾天內(nèi)發(fā)生，但已有磺胺類藥物引起急性間質(zhì)性腎炎者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)使癥狀重現(xiàn)、臨床表現(xiàn)與青霉素類引起者類似，但皮疹較少見，嚴(yán)重者亦需透析。停藥后?？苫謴?fù)，皮質(zhì)激素類藥物有益于恢復(fù)。但已有腎臟病者，應(yīng)高度警惕。本品亦可引起血管炎。（四）抗結(jié)核藥常用抗結(jié)核藥物均可引起急性間質(zhì)性腎炎，但以利福平最常見。間斷使用，或停藥后再次使用，甚至僅再用一個(gè)劑量的利福平，便可引起急性間質(zhì)性腎炎。臨床上常變現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、無尿或少尿型急性腎衰竭，較為特殊的是常伴暫時(shí)性高鈣血癥，原因未明。停藥后腎功能可恢復(fù)，但有時(shí)相當(dāng)緩慢。皮質(zhì)激素類藥物對(duì)恢復(fù)無助。二、抗腫瘤藥物相關(guān)的腎毒性順鉗順鉗可引起患者GFR下降、急性腎衰竭和慢性間質(zhì)性腎炎。有慢性間質(zhì)性腎炎者約半數(shù)有腎性失鎂、腎性失鉀和濃縮功能下降。有報(bào)道用藥前適度水化和形成鈉利尿狀態(tài)、用微量泵延長給藥時(shí)間（數(shù)小時(shí)至數(shù)日）等方法可降低發(fā)病率?？ㄣQ等新藥則較為安全。VEGF通路抑制劑VEGF配體抑制劑和小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）可阻斷VEGFR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。蛋白尿是所有VEGF抑制劑的類效應(yīng)。貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、阿柏西普和小分子抗血管生成的TKI都會(huì)引起無癥狀蛋白尿，偶爾可導(dǎo)致腎病綜合征。高血壓常伴隨著蛋白尿。尚不明確蛋白尿的確切機(jī)制。對(duì)于接受VEGF靶向藥物出現(xiàn)蛋白尿的患者，腎活檢的相關(guān)報(bào)道很少，已報(bào)道的最常見致病藥物為貝伐珠單抗。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)包括血栓性微血管病和塌陷性腎小球病，還有冷球蛋白血癥性腎小球腎炎和免疫復(fù)合物性腎小球腎炎的單獨(dú)報(bào)道。免疫檢查點(diǎn)抑制劑急性腎損傷是檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的罕見并發(fā)癥。最常報(bào)道的基礎(chǔ)病理改變?yōu)榧毙阅I小管間質(zhì)性腎炎，但也有觀察到免疫復(fù)合物型腎小球腎炎和血栓性微血管病。異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺代謝產(chǎn)物有腎小管毒性，可弓I起急性和慢性腎功能不全、腎小管功能障礙和間質(zhì)損害。亞硝聯(lián)類本組藥物有劑量相關(guān)腎毒性。引起腎小球硬化、慢性間質(zhì)性腎炎（腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化），以近端小管功能障礙為突出。最早的表現(xiàn)為蛋白尿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，便應(yīng)停藥；出現(xiàn)氮質(zhì)血癥便應(yīng)永久停藥。重復(fù)用藥，即便間隔數(shù)周，導(dǎo)致慢性腎衰竭的可能性極高。本組藥物亦可引起急性腎小管壞死。三、非街體抗炎藥相關(guān)的腎毒性非笛體抗炎藥（NSAIDs）可引起急性缺血性腎病、鎮(zhèn)痛劑腎病和急性間質(zhì)性腎炎等表現(xiàn)。急性間質(zhì)性腎炎又可分為兩型，一型為偶見的伴或不伴腎乳頭壞死的、不伴任何腎小球損傷的急性間質(zhì)性腎炎，另一型為常見的（約占86%）伴腎小球腎炎（微小病變，個(gè)別可為膜性腎病）的急性間質(zhì)性腎炎，認(rèn)為與選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑有關(guān)，此型可呈大量蛋白尿、腎病綜合征和腎衰竭，非諾洛芬是本類藥物中最易引起本型急性間質(zhì)性腎炎者。詳見本篇第十二章第四節(jié)“鎮(zhèn)痛劑腎病”相關(guān)內(nèi)容。四、抗排異藥物引起的腎損害環(huán)抱素和他克莫司兩者均可引起急性腎損害和慢性間質(zhì)性纖維化，表現(xiàn)相似，均以引