替米考星的抗菌譜和安全性評(píng)價(jià)

替米考星的抗菌譜和安全性評(píng)價(jià)

季美考星是泰樂(lè)菌素合成的一種特殊的抗生素，最初由美國(guó)雅來(lái)公司開(kāi)發(fā)。由于其獨(dú)特的抗菌活性和特殊的藥動(dòng)學(xué)特征，目前已被批準(zhǔn)用于牛、羊、豬、雞、兔等動(dòng)物感染性疾病的防治。替米考星適合于防治牛、羊、豬的肺炎和溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放射桿菌、霉形體和其他敏感菌感染。我國(guó)已有數(shù)家單位仿制出替米考星原料藥和制劑，但到目前為止還沒(méi)有一家獲農(nóng)業(yè)部正式注冊(cè)批準(zhǔn)。1藥物屬性1.1石化姓名4A-O-脫（2,6-二脫氧-3-C-甲基-α-L-核-吡喃已糖基）-20-脫氧-20-（順3,5-二甲基-1-哌啶基）泰樂(lè)菌素1.2溶解溶劑和phC46H80N2O13本品為白色或類(lèi)白色粉末，在甲醇中易溶；在水中溶解，溶解性依溫度和PH而定，在25°C、pH7時(shí)為566mg/mL；在正己烷中幾乎不溶。1.6純度替米考星由82～88%順式異構(gòu)體和12～18%反式異構(gòu)體組成。2抗菌力及抗菌能力替米考星抗菌譜與泰樂(lè)菌素相似，對(duì)G+菌、某些G-菌和支原體有效，但提高了對(duì)多殺性巴氏桿菌和溶血性巴氏桿菌的抗菌力，95%的溶血性巴氏桿菌被3.12μg/ml或更低濃度的替米考星抑制，而許多分離株對(duì)1種或多種不同的抗生素包括四環(huán)素耐藥。3替米考星的肺組織形態(tài)替米考星內(nèi)服或皮下注射迅速吸收，組織穿透力強(qiáng)，肺和乳中濃度高，半衰期1～2天，體內(nèi)維持時(shí)間長(zhǎng)。已知大多數(shù)抗菌制劑只有有限的細(xì)胞穿透性，然而替米考星在肺組織中濃度特別高。給牛皮下注射10mg/kg體重,替米考星主要集中在肺組織，注射后3天肺、血液濃度比約60:1，注射后至少3天內(nèi)95%的濃度在溶血性巴氏桿菌的最小抑菌濃度（MIC=3.12mg/ml）以上。3.1替米考星的注射10mg/kg體重替米考星在小牛胸背外側(cè)、頸側(cè)部肌肉注射、皮內(nèi)注射或皮下注射未觀(guān)察到吸收差異，小牛1小時(shí)血清濃度達(dá)高峰,而大牛用藥后約12h達(dá)到峰值，牛胸背外側(cè)注射點(diǎn)達(dá)峰時(shí)間6小時(shí)。用C14標(biāo)記替米考星，30mg/kg體重給閹牛注射，7天內(nèi)16%從尿中排泄，61%從糞便中排泄。用藥后15天屠宰，90.8%從尿和糞便中排泄，3.8%仍留在注射部位，肝臟和腎臟中只有少量；而給閹牛注射20mg/kg體重C14-替米考星，7天內(nèi)22.7%的C14-替米考星從尿中排泄，63.5%從糞便中排泄，給藥后21天，91.8%的替米考星從尿和糞便中排泄，而只有0.3%留在肝臟、腎臟和注射部位。這些數(shù)據(jù)表明成年牛比小牛吸收慢。3.2替米考星對(duì)小鼠血清中血清的影響一群羊在胸背外側(cè)皮下注射10、30、50和150mg/kg體重替米考星，觀(guān)察14天，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2兩組6月齡綿羊分別在胸左外側(cè)注射10和20mg/kg體重的替米考星，每組在注射前、注射后8、24、48、72、96小時(shí)分別采集4只血清，血清樣品用液相色譜分析，注射后8小時(shí)兩組觀(guān)察到最高血藥濃度分別為1.18和2.28mg/L，血液中明顯按二室開(kāi)放模型消除。3.3血清中替米考星的濃度由于靜脈內(nèi)給藥的毒性反應(yīng)，豬的基本的藥動(dòng)學(xué)叁數(shù)不能夠通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法獲得。10周齡的豬，給予每公斤含200～400mg的替米考星(大約相當(dāng)于每天每公斤體重豬11～21mg的劑量水平)，給藥后在2、4、7、10、14天各宰殺4頭豬（2公、2母），收集血清和肺臟組織樣品。低劑量組血清中藥物濃度低，20頭中有17頭低于0.1mg/L。在高劑量組，血清中替米考星濃度范圍為0.10～0.23mg/L,20頭中有17頭達(dá)到可檢測(cè)水平。給藥第二到第四天，肺臟組織藥物殘留升高，然后保持相對(duì)平穩(wěn)。低劑量組,肺臟組織藥物濃度為1.1～1.4mg/kg,而高劑量組約為2.2mg/kg。3.4雞雞飲用替米考星在肺和氣囊很快達(dá)到治療濃度，并在巨噬細(xì)胞中聚集，治療濃度超過(guò)治療期。4組織遺產(chǎn)研究4.1肌肉組織殘留物濃度5頭牛（4頭閹牛，1頭公牛）背外肋區(qū)皮下注射每公斤體重20mgC14標(biāo)記的替米考星，在休藥期第3天、21天、56天測(cè)定主要的可食性組織中總的放射物殘留。在第3天，腎臟和肝臟組織殘留物相似（分別為36.0和39.2mg/kg)，但在較長(zhǎng)的停藥期，肝臟組織殘留物濃度較高，殘留物最高的濃度發(fā)現(xiàn)在第3天的注射部位(81.6mg/kg)，但在21天注射部位殘留物濃度與肝臟相似，在56天注射部位的殘留物濃度低于肝臟。在第3天肌肉組織的殘留物濃度為2.0mg/kg，但在較長(zhǎng)的停藥期后則檢測(cè)不到。結(jié)果與在閹牛上每公斤體重應(yīng)用30mgC14標(biāo)記的替米考星，停藥15天的研究相一致，總的殘留物是注射部位88.4mg/kg、肝臟17.6mg/kg、腎臟8.9mg/kg、肌肉0.2mg/kg。4.2替代人g體重c4-替米考星的檢測(cè)14只反芻綿羊(7公7母,體重16～23kg)分兩組，試驗(yàn)組12只，對(duì)照組2只，20mg/kg體重C14-替米考星單一皮下注射，注射后3、7、21、28天宰殺，對(duì)照與第7天宰殺組一起宰殺，用放射測(cè)定法測(cè)定各種可食性組織中替米考星殘留物（即等同物）。替米考星的消除與牛相似，肝臟中殘留持續(xù)存在，而肌肉和脂肪組織中殘留迅速消除，注射部位在注射后28天殘留保持在1mg/kg以上。5人體疾病的最大清除量mri6中毒的研究6.1皮膚多次刺激老鼠和大鼠主要中毒癥狀是腿軟、活動(dòng)減退、無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、被毛粗亂、昏迷。猴一次給與10mg/kg體重?zé)o中毒癥狀；但給與20mg/kg體重，第一天出現(xiàn)嘔吐，以后正常；給與30mg/kg體重，出現(xiàn)活動(dòng)減少、呼吸困難、發(fā)出叫聲、共濟(jì)失調(diào)，2小時(shí)內(nèi)死亡；新西蘭白兔皮膚給藥24小時(shí)，無(wú)死亡，也無(wú)皮膚刺激癥狀。每只0.1ml(17mg）注入眼內(nèi)，結(jié)膜充血和球結(jié)膜水腫幾天，一周后消失。牛皮下注射50mg/kg體重不會(huì)引起死亡，但150mg/kg體重確實(shí)引起死亡。6.2替米考星試驗(yàn)Fischer-344系大鼠20只公、20只母每天飼喂0,50,175,600mg/kg體重替米考星（純度88%），連喂2周，無(wú)死亡和中毒癥狀出現(xiàn)。600mg/kg體重劑量組，公母鼠采食量下降，整個(gè)試驗(yàn)期間公鼠體增重下降，母鼠僅在試驗(yàn)的前幾天下降。6.3長(zhǎng)期毒性或癌性研究目前已進(jìn)行的所有毒性研究結(jié)果都不能證明替米考星具有致癌性。6.4基礎(chǔ)毒研究6.6降低骨髓內(nèi)畸形發(fā)生大鼠每天每公斤體重500mg替米考星從懷孕期的第6天飼喂到第15天，無(wú)死亡和流產(chǎn)，活仔數(shù)、胎重、性別比、畸胎發(fā)生率未受影響，骨骼和內(nèi)臟畸形發(fā)生率增加，但與劑量無(wú)關(guān)。不出現(xiàn)母體毒性的劑量是每天每公斤體重10mg。兔子從懷孕期的第6天到18天飼喂替米考星，每天每公斤體重48mg劑量組的15只中有一只在懷孕期的第26天流產(chǎn)和死亡。每公斤體重每天19mg和48mg組觀(guān)察到胎兒眼皮開(kāi)張分別為11/91和16/68，一些胎兒出現(xiàn)鄂裂和足畸形，胎兒發(fā)育不良。6.7影響免疫系統(tǒng)的因素老鼠每天每公斤體重喂給替米考星（純度87%）達(dá)到1000mg，連喂10天,抗體產(chǎn)生未受影響。6.8心電圖變化表人意外地注入替米考星，表現(xiàn)為焦慮、出汗、頭痛、頭昏眼花，心電圖變化?？谇徽衬そ佑|或吸入表現(xiàn)為嘔心、嘔吐、口渴、嘴麻木或感覺(jué)強(qiáng)烈、頭痛。7單次使用劑量替米考星的劑型有牛、羊注射劑、豬的預(yù)混劑和雞豬口服飲水劑；牛、羊注射劑推薦劑量是10mg/kg體重皮下注射，豬的預(yù)混劑是200-400mg/kg飼料，連用10-21天，相當(dāng)于每天8-20mg/kg體重，雞豬飲水劑是75-200ppm飲水3-5天。8適應(yīng)性準(zhǔn)備8.1牛和奶牛預(yù)防與治療青年牛細(xì)菌性肺炎，干乳牛乳房炎；皮下注射控制牛支原體和溶血性巴氏桿菌1型所引起的呼吸道疾病。8.2豬豬預(yù)防與治療豬支原體肺炎、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放射桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌及其他替米考星敏感菌感染。8.3細(xì)菌感染部位治療羊細(xì)菌性呼吸道病。預(yù)防與治療雞敗血支原體、滑液囊支原體、支氣管鳥(niǎo)桿菌、多殺性巴氏桿菌及其他替米考星敏感菌感染。治療兔多殺性巴氏桿菌及呼吸道疾病。9用法和用法9.1牛9.1.1細(xì)菌肺炎皮下注射10毫克/公斤體重，1次/3天（每天注射不超過(guò)25mg/kg體重）。9.1.2干唇牛乳房炎癥干乳期乳室注射1500mg/乳室。9.2.1飲用水200ppm連飲5天。200-400mg/kg飼料（即200-400ppm）在疾病暴發(fā)前7天預(yù)防，連喂21天。9.3靜脈和局部用藥75ppm飲水，連飲3天。皮下注射10mg/kg體重10.1磷酸替米考星注射劑：不能供人使用，這種抗生素在人上使用證明是致命的；牛不能靜脈注射，靜脈注射是致命的；不能用在其它動(dòng)物，在豬和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)是致命的；在馬是致命的；懷孕動(dòng)物和繁殖動(dòng)物使用安全性還未確定；20月齡或更大年齡乳牛不能用，以免乳中殘留；肉犢牛、1月齡以下?tīng)倥；蛲耆鼓痰臓倥２荒苁褂茫@些牛使用后組織殘留可保持到休藥期后；避免皮膚接觸，皮膚接觸可引起刺激和過(guò)敏。10.2替米考星預(yù)混劑，豬飼料中不得含有皂粘土（皂土）（作預(yù)混劑或補(bǔ)充劑）10.3替米考星飲水劑產(chǎn)蛋雞禁用。11.1皮下注射替米考星牛和反芻前牛犢，宰前28天。豬在最后1次使用藥物后至少7天才可屠宰。雞10天后才可屠宰。皮下注射替米考星50毫克/公斤體重每3天1次連續(xù)3次是安全的，注射部位短暫的局部隆起，對(duì)牛未造成傷害。多次大劑量(150mg/kg)皮下注射替米考星急性表現(xiàn)為心肌壞死病灶、注射部位顯著的非化膿性水腫和一定的死亡率。13皮膚或瞳片突變?cè)谪i，同時(shí)應(yīng)用腎上腺素引起替米考星死亡率上升。牛皮下注射替米考星10mg/kg體重，14天內(nèi)未引起注射部位皮膚或皮下區(qū)肌肉明顯損害。14.2飲水劑無(wú)不良反應(yīng)同義名：20-去氧-20-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(20-deoxo-20(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)desmycosin)869.151.5斷裂1.3wo1.4交付4.3替米考星的藥物回收率用C14標(biāo)記替米考星哌啶環(huán)，給予220毫克/公斤飼料的劑量，給藥后停藥期13天，期間收集尿和糞便。糞便中回收了80%的標(biāo)記物，而尿中回收了15%的標(biāo)記物；每公斤飼料添加110毫克藥物，給藥后11天內(nèi)2頭豬糞便中分別回收了75.6%和62.3%的藥物，而尿中回收率分別為3.9%和4.9%。90%的放射性標(biāo)記物是在給藥后3天內(nèi)回收的；用6頭豬，喂含C14標(biāo)記的替米考星每公斤飼料400毫克，連喂5天，停藥后14天屠宰2頭，收集糞便和尿進(jìn)行分析，藥物回收率是70.1%，糞便和尿分別為64.5%和5.6%,62.2%是給藥后前7天內(nèi)回收的。殘留物主要是替米考星母體，尿中有少量的代謝物T-1，代謝物T-4占糞便中殘留的10%。通過(guò)光譜分析發(fā)現(xiàn)，T-4失去1個(gè)碳碳雙鍵，而在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上增加1個(gè)SO3H。替米考星皮下注射劑型，通過(guò)靜脈途徑給藥，測(cè)試急性毒性，5mg/kg體重快速靜脈注射引起2頭小母牛10分鐘內(nèi)死亡和2頭公牛急性中毒，但不死亡，呼吸快而淺，1頭注射后2-12分鐘期間躺倒，約1小時(shí)后兩頭都恢復(fù)正常。