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文檔簡介

第四章 影響毒性作用的因素毒性作用是毒物與生物(人或動物)機體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受五個方而的影響:1、毒物因素;2、毒物與機體所處的環(huán)境條件;3、機體因素。4、聯(lián)合作用5、暴露因素2精品課件3精品課件4精品課件第一節(jié)

毒物因素5精品課件毒物的生物學活性與其化學結(jié)構(gòu)及理化特性有關(guān)系,也受毒物的劑型、不純物含量、穩(wěn)定性等影響。一、化學結(jié)構(gòu)6精品課件毒物的化學結(jié)構(gòu)決定毒物的理化性質(zhì)和毒物的化學活性,后兩者又決定毒物的毒性,因此化學結(jié)構(gòu)的改變可引起毒性作用的變化。結(jié)構(gòu)與毒性之間是什么關(guān)系?是否有規(guī)律可循?結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系是構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系研究的好處:1、開發(fā)高效低毒的新化合物2、從分子水平推測新化合物的毒作用機制3、預(yù)測新化合物的毒性效應(yīng)和安全限量7精品課件構(gòu)效關(guān)系(一)取代基的影響取代基不同,毒性不同例如,苯的急性毒性為麻醉作用,慢性毒性為抑制造血功能8精品課件9精品課件10精品課件11精品課件(二)異構(gòu)體和立體構(gòu)型12精品課件六六粉有7種異構(gòu)體分別稱為:α、β、γ、δ、ε、η、θ-六六六,另有一對旋光異構(gòu)體。其中常用的是α-、β-、γ-、δ-六六六又被稱為甲體、乙體、丙體和丁體六六六。γ-六六六又稱為林丹γ-、δ-六六六急性毒性強β-六六六慢性毒性大α-、γ-、六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強的興奮作用β-、δ-六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用13精品課件二取代苯14精品課件15精品課件16精品課件17精品課件飽和脂肪烴,甲烷和乙烷是惰性氣體,僅僅在高濃度時引起單純窒息作用,從丙烷開始,碳原子愈多,則麻醉作用愈大。但碳原子數(shù)超過9時,麻醉作用反而下降。一般情況下,碳原子數(shù)相同時,毒性大小為:直連>支鏈,成環(huán)>開鏈,總體是:成環(huán)>直連>支鏈(三).同系物的碳原子數(shù)18精品課件碳原子數(shù)相同時,不飽和度越大,毒性越大如,毒性:乙炔>乙烯>乙烷19精品課件(四).不飽和度(五).與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)的相似性20精品課件與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)越相似越容易進入體內(nèi)如:氟尿嘧啶與尿嘧啶鉻、錳與鐵鉛與鈣21精品課件化學物質(zhì)的理化特性對于它在外環(huán)境中的穩(wěn)定性,進入機體的機會與體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。22精品課件二、理化性質(zhì)(一).溶解度23精品課件脂水分配系數(shù)(lipo-hydro

partition

coefficient)24精品課件為化合物在脂相和水相間達到平衡時的濃度比值P=Co/Cw公式:脂水分配系數(shù)以P表示,化合物在有機相中濃度Co,在水相的濃度Cw

脂水分配系數(shù)越大,越易溶于脂,反之則越易溶于水。1、毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小,水中溶解度越大,毒性愈大。如雄黃(As2S2)及雌黃(As2S3)溶解度較砒霜(As2O3)小3萬倍,其毒性亦小。25精品課件2、影響毒性作用部位:如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道,而不易溶解的二氧化氮

(NO2)則可深入至肺泡,引起肺水腫。26精品課件3、脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積,易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。27精品課件(二).粒子大小包括顆粒大小和分子大小分散度指物質(zhì)被分散的程度顆粒

,分散度

。毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度,從而可影響毒性。28精品課件(三).揮發(fā)性29精品課件吸入毒物的毒性除與其半數(shù)致死濃度大小有關(guān)外,與其揮發(fā)性的大小亦有關(guān)例如,苯與苯乙烯的LC50均為45mg/L左右,但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大11倍,故其危害性遠較苯乙烯為大。(四)、密度30精品課件密閉的、空氣不流通的空間,有毒氣體因密度不同而分層(五)電離度31精品課件電離度影響其跨膜轉(zhuǎn)運(六)血/氣分配系數(shù)血/氣分配系數(shù)收,氣態(tài)物質(zhì)越容易被吸32精品課件在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物,包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)物、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、著色劑等其中有些不

純物的毒性比原來化合物的毒性高,對此若不

加注意,可影響對一些化合物毒性的正確評定。33精品課件三、不純物含量及毒物的穩(wěn)定性工業(yè)品往往混有溶劑,未參加合成反應(yīng)的原料、原料中雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等。商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化合物的毒性或毒性效應(yīng)。例如除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-trichlorophenoxy

acetic

acid,2,4,5-T),由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯-對位-二惡烷(TCDD二噁英)(30

mg/g),此種雜質(zhì)毒性非常大,急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。34精品課件35精品課件第二節(jié)

機體因素36精品課件各種動物對同一毒物的反應(yīng)不一。不同物種、品系(strain)和個體對毒性的易感性

(susceptibility)可以有質(zhì)與量的差異。如苯可以引起兔白細胞減少,對狗則引起白細胞升高;β-萘胺能引起狗和人膀胱癌,但對大鼠、兔和豚鼠則不能;反應(yīng)停對人和兔有致畸作用,對其他哺乳動物則基本不能。又如小鼠吸入羰基鎳的LC50為20.78

mg/m3,而大鼠吸入的LC50為176.8

mg/m3

,其毒性比為1:8。有人據(jù)154種化合物的毒性試驗,所用動物有3-6種,結(jié)果見小鼠敏感者有38種,家兔敏感者28種,狗敏感者44種,可見動物37精品課件對于不同毒物的敏感性有明顯差異。人對毒物的作用一般比動物敏感。環(huán)境中某些毒物在一定條件(相同劑量及接觸條件)下作用于人群,其中個體之間的反應(yīng)會有很大差異,可從無任何作用到出現(xiàn)嚴重損傷以至死亡。以服用藥物為例,同一種藥物,經(jīng)肝臟代謝出現(xiàn)于血漿中的半量數(shù)之間,可有3-11倍之差。即使在雙生子之間亦不例外。這對于藥效、毒副反應(yīng)都會產(chǎn)生明顯影響;那些出現(xiàn)異乎常人反應(yīng)的人被認為對毒作用有敏感性(susceptibility),又稱為高危個體(highrisk

individual)。38精品課件毒作用敏感性形成原因是多方面的。較重要的是:①代謝酶的遺傳多態(tài)性;②修復能力差異;③受體因素;④宿主的其它因素。一、代謝酶的多態(tài)性許多種外源性化學物質(zhì)的代謝酶都具有多態(tài)性。(一)I相酶1.氧化代謝酶純化的細胞色素P-450有30余種,其中多種酶參與外源性物質(zhì)代謝。這些酶的多態(tài)性使代謝功能出現(xiàn)很大差異,并影響到對某些毒物的敏感性。39精品課件如細胞色素P-450亞型CYP1A1主要催化多環(huán)芳烴(PAH)氧化成酚類及環(huán)氧化物。它的活性可為B(a)P及三甲基膽蒽所誘導。鹵族芳烴(如TCDD)、黃酮類、吲哚類、色氨酸的光衍生物以及紫外線均可誘導CYP1A1活性增高。40精品課件2.酯酶酯酶參與多種化學毒物的水解。這些酶存在一些變異型,血液膽堿酯酶(AchE)就是一例。41精品課件3.環(huán)氧水化酶(epoxide

hydrolase,EH)EH的作用具有二重性,它既是活化酶

參與B(a)P的代謝,又與P-450酶系一起使之

最后生成終致癌物。EH活性有明顯的個體差

異,因而對攝取苯妥英與其它解痙藥后所產(chǎn)

生致畸效應(yīng)的敏感性亦有不同。EH活性低者,獲得出生缺陷的可能性較大。42精品課件(二)Ⅱ相酶1.谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST)許多種疏水性及親電物質(zhì)通過GST與谷胱甘肽結(jié)合形成硫醚酸經(jīng)尿排出體外。GST還可在細胞內(nèi)與膽紅素及一些有機陰離子結(jié)合。已知α、π、μ三種類型GST均有多態(tài)性。

GST參與氧化烴類[包括B(a)P]的代謝,因而有學者認為這類缺乏與肺癌敏感性有密切關(guān)系。43精品課件2.其它Ⅱ相酶包括硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)等。以NAT為例,不同NAT表型的人與服用異煙肼出現(xiàn)副反應(yīng)的輕重關(guān)系,以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)肼類的神經(jīng)毒性,與藥物有關(guān)的紅斑性狼瘡,芳香胺類所致膀胱癌與NAT代謝表型有密切關(guān)系。44精品課件二、修復功能的個體差異機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復系統(tǒng),其作用為將受損傷部位除去,再

將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補,使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復。這些過程是由

于不同功能的酶參與的。各種修復酶亦可能出

現(xiàn)多態(tài)性,使修復功能出現(xiàn)明顯個體差異。45精品課件聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶(poly[ADP-ribose]polymerase,46精品課件PARP)是另一類參與DNA斷裂修復的酶。每當DNA出現(xiàn)斷裂時,PARP先與斷裂部位結(jié)合,并出現(xiàn)聚(二磷酸腺苷-核糖)合成和自身修飾,然后才使其它修復酶與斷裂部位接近,并出現(xiàn)切割修復,使斷裂得以重接。三、受體與毒作用敏感性蛋白質(zhì)對于各種外源化學物包括毒物的辨認、結(jié)合有高度的特異性與敏感性結(jié)果會影響到外源化學物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白,它是毒作用的靶分子,不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異,它在細胞表而上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。由于骨骼肌鈣釋放通道受體的缺陷所致,正常受體內(nèi)氨基酸序列上的精氨酸變成了半胱氨酸。二惡烷(TCDD)是另一類通過活化受體起作用的物質(zhì),它可以結(jié)合到Ah受體上使之活化。Ah受體活化后,與轉(zhuǎn)錄因子(Ah受體轉(zhuǎn)運蛋白)形成異種二聚體。47精品課件這種三元復合物結(jié)合到DNA的調(diào)控序列上,使某些蛋白(例如CYP1A1、1A2)的表達出現(xiàn)改變,而其中某些蛋白與毒物的活化過程有關(guān)。另一方而,受體可以出現(xiàn)變異型,其生物活性會產(chǎn)生變化,因而影響對于相應(yīng)外源化學物的反應(yīng)。48精品課件四、宿主其它因素對于毒作用敏感性影響49精品課件宿主的健康狀況(疾病、免疫狀態(tài))、生理狀況(年齡、性別等)、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響,是研究毒作用敏感性不可忽略的方面。(一)健康狀況50精品課件一些遺傳缺陷或遺傳與毒作用敏感性有關(guān)系。例如著色性干皮病(XP)、共濟失調(diào)性毛細血管擴張(AT)和先天性全血細胞減少癥(FA)都是常染色體隱性遺傳病,由DNA損傷的修復缺陷,上述疾病的雜合子對紫外線、烷化劑或某些化學致癌物作用的敏感性增高。當一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種毒物作用的部位或方式相同,一旦接觸這種毒物,往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。例如患有嚴重肝炎與肝硬化的病人,可見肝內(nèi)細胞P-450含量下降50%;患有急性化學性肝壞死的病人血漿內(nèi)苯巴比妥、安替比林的半減期延長一倍。腎功能下降或衰竭時,許多化學物的排泄半減期以延長,從而影響藥效和毒性。51精品課件免疫狀態(tài)對于某些毒作用的

反應(yīng)性質(zhì)和程度有直接影響,過低或過高的免疫反應(yīng)水平

都可能帶來不良的后果。52精品課件(二)生理狀態(tài)年齡對于敏感性是一種重要的影響因素,各個系統(tǒng)和器官的功能狀態(tài)在不同年齡有明顯的差異。新生兒對于大多數(shù)的毒物來說都比成年人敏感。新生大鼠對于多數(shù)的受試藥物或毒物的致死效應(yīng)的敏感性比成鼠高出約0.1~20倍。53精品課件幼兒的血腦屏障發(fā)育不完備,因此幼兒攝入磺胺酰胺時,由于它先與血漿蛋白結(jié)合,使血內(nèi)膽紅素游離并通過發(fā)育不完全的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而造成損害。老年人對于毒作用的敏感性常明顯高于中、青年人,這與老年人多個系統(tǒng)或器官的功能出現(xiàn)下降有關(guān)。代謝速度變慢,使游離毒物在體內(nèi)停留的時間延長。54精品課件(三)生活方式酗酒、吸煙等生活習慣本身對于機體的有害影響是已知的,當這些的人在接觸其它毒物時,一般認為可能會增加某些毒物作用的敏感性。55精品課件(四)營養(yǎng)條件機體的營養(yǎng)狀況對于毒物的代謝、儲存和毒性都有密切影響。例如低蛋白食物可使微粒體酶活性下降。脂肪酸缺乏可減少為微粒體酶的水平和活性,使乙基嗎啡等代謝減少。56精品課件近年有一些學者研究了限量飲食(dietaryrestriction,DR)對于動物的影響。DR是指給

予動物應(yīng)有飼料量的60%,但補充足夠的維生

素和礦物質(zhì)。有人認為它可以延長動物的壽命,對于腫瘤的自然發(fā)生和化學誘痛有抑制作用。

動物試驗證明了DR可增加大鼠肝和腎臟的GST活性,使致癌物所形成的加合物減少。因此,DR在什么條件下發(fā)生這種有益作用,DR對人類是否也有同樣作用?57精品課件造成機體對于毒物敏感的原因看來是多方面的。這些因素之間相互影響,最后形成一個綜合的機體敏感性。58精品課件第二節(jié)

環(huán)境因素59精品課件一、氣象條件二、季節(jié)或晝夜節(jié)律三、毒物進入機體的途徑四、毒物的容積和濃度

五、溶劑六、噪聲、振動和紫外線七、防護措施60精品課件一、氣象條件1.溫度環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變,如改變

某些生理功能(通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等)并影響毒物的吸收、代謝、毒性等。61精品課件有人比較了58種化合物在不同環(huán)境溫度8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響。結(jié)果表明,55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大,26℃環(huán)境下毒性最小?;衔镌?6℃高溫環(huán)境下毒性最大,26℃環(huán)境下毒性最小。引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。62精品課件一般在正常生理狀況下,高溫引起動物皮膚毛

細血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快,胃液分泌減

少,出汗增多,尿量減少。使經(jīng)皮膚和經(jīng)呼吸

道吸收的化學物吸收增加;經(jīng)胃腸道吸收減少,隨汗液排出增加,經(jīng)尿液排出減少。63精品課件2.氣濕高氣濕可造成冬季易散熱,夏季不易散熱,增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少,使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加,進一步增加經(jīng)皮吸收的化學物的吸收速度,并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。64精品課件3.氣壓一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度,氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。65精品課件66精品課件二、季節(jié)或晝夜節(jié)律67精品課件生物體的許多機能活動常有周期性的波動。毒物的毒性可因每日紿藥的時間不同或給藥的季節(jié)不同而有差異。人排出某些藥物的速度亦顯示有晝夜節(jié)律。例如口服水楊酸,于早上8時服,排出速度慢,在體停留時間最長,而晚上8時服,排出速度快,在體內(nèi)停留時間最短。這種機能活動的晝夜節(jié)律有的是受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制,如切除腎上腺后的大鼠其晝夜節(jié)律變得不明顯;有的是受外環(huán)境因素如進食、睡眠、光、溫度等所調(diào)節(jié)。此外,某些毒物的毒性尚有季節(jié)性的差異。例如給予大鼠苯巴比妥鈉的睡眠時間以春季最長,秋季最短(只有春季的40

%)。有人認為動物對毒物毒性敏感性的季節(jié)差異,與動物冬眠(h

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