兩種天然生物堿Benzosceptrins和Delavatine-A的全合成

兩種天然生物堿Benzosceptrins和DelavatineA的全合成活性天然產(chǎn)物(包括海洋和陸生)是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要資源,其豐富的化學結(jié)構(gòu)和較高的生物相容性為藥物化學家研發(fā)新藥提供了捷徑。然而,在自然界中天然產(chǎn)物資源的匱乏和有限的天然產(chǎn)物含量嚴重限制了我們對活性天然產(chǎn)物的進一步開發(fā)。因此,天然產(chǎn)物全合成作為提供活性天然產(chǎn)物的一種補充手段,對現(xiàn)代天然藥物化學研究具有重要的意義。本論文分別選取了分離于海洋和陸生植物的兩個活性天然產(chǎn)物作為合成對象,通過對它們的合成研究,以期解決以下問題:1)立體構(gòu)型的確認,兩化合物的立體化學均是通過生源合成假說推測得到,通過譜學手段僅能確認其相對構(gòu)型。全合成研究是解決該問題的必要手段,同時也為驗證生源假說提供有利證據(jù)。2)新化學的發(fā)展與運用,兩種生物堿都屬于新骨架化合物,我們希望發(fā)展新的化學,運用非傳統(tǒng)的合成策略來實現(xiàn)二者的全合成。3)天然產(chǎn)物的大量制備,以簡潔高效的方式完成兩個活性化合物的合成,從而解決因資源匱乏、天然含量低無法深入研究的問題,為其進一步開發(fā)奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。本論文聚焦于兩個活性生物堿的全合成,包含兩個部分:第一部分是抗菌活性海洋天然產(chǎn)物benzosceptrinsA,B和C的全合成研究;第二部分是抗腫瘤生物堿delavatineA全合成中一些關(guān)鍵問題的解決。兩部分工作分別以12步和13步線性步驟完成了全合成。在benzosceptrins的合成研究中,我們克服了常規(guī)的多取代芳環(huán)合成策略的弊端,利用噻吩甲酸銅(I)介導的改進型Ullmann偶聯(lián)反應(yīng),實現(xiàn)了官能化咪唑碘化物的自偶聯(lián),構(gòu)建了關(guān)鍵的中間體。接著,我們以結(jié)構(gòu)獨特的咪唑四烯為底物實現(xiàn)8π-6π串聯(lián)電環(huán)化反應(yīng)合成核心骨架,增加了我們對電環(huán)化反應(yīng)認識。同時,在實驗過程中我們發(fā)現(xiàn),路易斯酸對該反應(yīng)具有明顯的加速作用,在Br?nsted酸活化的手性噁唑硼烷作用下可以實現(xiàn)手性催化過程。我們通過對中間體化合物的手性拆分和立體結(jié)構(gòu)鑒定,明確了benzosceptrinsA,B和C的絕對構(gòu)型與圓二色譜(CD)間的對應(yīng)關(guān)系,進而建立了基于CD的絕對構(gòu)型確定方法,幫助我們進一步理解吡咯聯(lián)氨基咪唑類生物堿的生源合成。此外,利用我們的合成路線可以實現(xiàn)對該類化合物的大量制備,這就為研究該類化合物生物活性奠定了基礎(chǔ)。在delavatineA的合成研究中,我們改進了傳統(tǒng)的構(gòu)環(huán)策略,提出利用對非官能化四取代烯烴的不對稱氫化來實現(xiàn)對該化合物的不對稱合成。為此,我們成功發(fā)展了新的反應(yīng)方法學,在解決合成問題的同時,豐富了不對稱氫化的研究,填補了金屬銠對非官能化四取代雙鍵不對稱氫化的空白。另一方面,根據(jù)反常的實驗結(jié)果,我們獨立發(fā)現(xiàn)了單位點保護的氨基酸對底物rac-3-39的碳氫鍵活化烯基化立體選擇效應(yīng),進而發(fā)展了基于鈀催化碳氫鍵活化的動力學拆分反應(yīng),為天然產(chǎn)物delavatineA提供了另一種不對稱合成的方案。利用該動力學拆分反應(yīng),我們合成了天然產(chǎn)物及其三個立體異構(gòu)體。通過比對手性HPLC保留時間、旋光、CD等理化數(shù)據(jù)確定了delavatineA的絕對構(gòu)型,并佐證了其生源假說。值得一提的是,該反應(yīng)具有較廣的底物適用性,可用于多種手性生物活性先導化合物的合成。更重要的是,delavatineA的克級合成使得我們可以開展更廣泛的生物學研究。本論文利用新化學新底物完成了具有顯著生物活性的吡咯聯(lián)氨基咪唑類海洋生物堿benzosceptrinsA,B,C和新骨架陸生生物堿delavatineA的全合成。兩類天然產(chǎn)物的大量合成成功解決了因天然資源匱乏、天然產(chǎn)物含量低造成的無法通過天然產(chǎn)物分離手