新型抗精神病藥的受體藥理學(xué)

新型抗精神病藥的受體藥理學(xué)及療效區(qū)別1編輯ppthypothalamusdc伏隔核被蓋b黑質(zhì)基底節(jié)a多巴胺通路下丘腦2編輯ppt中腦-邊緣系 陽性病癥 陰性病癥 中腦-皮層 心境病癥 認(rèn)知病癥黑質(zhì)-紋狀體 EPS結(jié)節(jié)-漏斗 催乳素D2

受體拮抗JClinPsych1998(16)(monograph)3編輯ppt

多巴胺神經(jīng)元的解剖定位定位DA神經(jīng)束起源DA神經(jīng)束支配病理生理功能A16嗅球嗅束嗅覺A12-14下丘腦內(nèi)側(cè)隆起通過釋放催乳素釋放抑制因子弓狀核結(jié)節(jié)漏斗束刺激催乳素的釋放室旁核通過門循環(huán)傳導(dǎo)A10室被蓋區(qū)伏隔核/抗精神病作用(或Tsai區(qū))通過中腦肢體皮質(zhì)/皮質(zhì)DA束A9黑質(zhì)尾狀核錐體外系病癥通過黑質(zhì)紋狀體DA束A4化學(xué)受體調(diào)控區(qū)嘔吐中樞抑制嘔吐

A1脊髓4編輯ppt解釋非典型抗精神病藥物

“非典型〞的假說

5-HT2/D2

比率假說(MeltzerHYetal.1989)

D4/D2比率假說(Seemanetal.,1994;Seemanetal.,1997)

D2快速解離假說(KapurandSeeman,2001)5編輯ppt

非典型抗精神病藥物的復(fù)合受體

?多受體抗精神病藥物(氯氮平

及其相關(guān)藥物)

氯氮平

奧氮平

奎硫平?

拮抗5-HT2/D2

抗精神病藥物(由氟哌啶醇衍生而來)

利培酮

壽廷多

齊哌西酮

From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-1576編輯ppt奧氮平5-HT2

和D2

占有率100908070605040302010001020304050?????????????????????

EPS+催乳素增高奧氮平劑量(mg/day)受體占有率(%)From:Kapuretal.,2001?D2數(shù)據(jù)?5-HT2數(shù)據(jù)7編輯ppt抗精神病藥物多巴胺D2受體解離常數(shù)(K)

瑞莫必利嗎啉吲酮

S-舒必利氯丙嗪硫利達(dá)嗪雷氯必利

氟哌啶醇氟哌噻噸三氟拉嗪奮乃靜氯氮平

D40.11101001000

nM血漿游離抗精神病藥物濃度10001001010

From:SeemanP,Neurosychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress,1995KatD2(orD4)nM8編輯ppt抗精神病藥既往分類經(jīng)典〔典型〕抗精神病藥在治療劑量下出現(xiàn)EPS，并與劑量相關(guān)按照化學(xué)結(jié)構(gòu)再分類不〔非〕典型抗精神病藥〔新型抗精神病藥〕按受體作用譜分為：DSA〔Dopamine-SerotoninAntagonists,多巴胺-五羥色胺拮抗劑〕利培酮，Sertindole(壽廷多)，zipracidone(齊哌西酮)MARTA〔Munti-ActingReceptor-TargetedAntipsychotics,多受體作用的抗精神病藥〕氯氮平、再普樂、奎硫平9編輯ppt

D2快速解離

(一過性D2

占有)假說所有抗精神病藥物(典型或非典型)以相同的比率結(jié)合于D2受體.它們的差異在于從D2受體上解離速度的不同對(duì)D2受體的快速解離Koff和低親和力是非典型抗精神病藥物臨床作用的根底.

(KapurandSeeman,AmJPsychiatry,2001)10編輯ppt抗精神病藥對(duì)多巴胺D2受體的相對(duì)結(jié)合率

奎硫平氯氮平

奧氮平壽廷多

齊哌西酮

氯丙嗪

氟哌啶醇

氟奮乃靜

利培酮1001010.1KatD2(nM)“疏松〞“緊密〞多巴胺K(1.5nM)

From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134

11編輯pptDA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結(jié)合力大“緊密〞結(jié)合力中等或“松散〞結(jié)合“緊密〞可導(dǎo)致DA受體上調(diào)，引起復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)致TD結(jié)合“松散〞較少引起D2受體上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性AD更具反響，因此較少EPS和催乳素升高Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych&Neuro2000:MarchD2

親合力差異對(duì)長(zhǎng)期治療的影響12編輯ppt精神分裂癥的谷氨酸假說NMDA受體功能減低，非NMDA受體谷氨酸活性增高(OlneyJW&FarberN,1995)。非NMDA受體谷氨酸活性增高引起失神經(jīng)支配的病癥(OlneyJW&FarberN,1995)。慢性精神分裂癥患者谷氨酸水平降低。

酚環(huán)啶是一種非NMDA拮抗性拮抗劑，可以引起精神病性病癥(OlneyJW&FarberN,1995)。應(yīng)用抗精神病藥進(jìn)行早期干預(yù)比不進(jìn)行早期治療者，病情恢復(fù)的快。(WyattRJ,1995).13編輯ppt其它受體藥理學(xué)特點(diǎn) OLZ RIS ZIP QUET CLOZ HALA10選擇性1 + – – + + –

(低EPS,TD)阻斷NMDA2 + – – +/– + –

e.g.,PCP

(精神病癥,陰性病癥,

認(rèn)知功能均改善)增強(qiáng)乙酰膽堿功能3,4 + – – – +/– –

(認(rèn)知功能改善)阻斷口運(yùn)動(dòng)障礙5 + – – ? + –

(TD改善)提高前額葉C-fos表達(dá)6-8 + +/– ? ? + –

(改善抑郁病癥,認(rèn)知功能)1.SkarsfeldtT.EurJPharmacol.1995;281(3):289-294.2.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.MeltzerHY,O'LaughlinIA.Presentedat:SFN29thAnnualMeeting;Oct23-28,1999;MiamiBeach,Florida.4.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.RosengartenH,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.RobertsonGS,FibigerHC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.SebensJB,etal.EurJPharmacol.1998;353(1):13-21.8.RobertsonGS,etal.JPharmacolExpTher.1994;271(2):1058-1066.14編輯ppt抗精神病藥EPS/TD催乳素療效第一代

(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD嚴(yán)重升高僅對(duì)陽性癥狀有效第二代

(如利培酮、齊哌西酮)EPS(TD?)與劑量有關(guān)升高對(duì)陽性和陰性癥狀均有效第三代

(如氯氮平、再普樂、奎硫平)EPS/TD較少不升高療效廣譜

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