藥品包裝材料和容器變更研究及案例分析匯編

藥品包裝材料和容器

變更研究及案例分析

目錄-1目錄-2十一.變更包裝材料和容器的補充申請需要提供的資料十二.變更審評批準(zhǔn)流程十三.變更研究重點研究工程關(guān)注事項十四.國家藥品監(jiān)督管理局藥包材科研檢測法定單位一.相關(guān)概念1.藥包材的定義和作用2.藥包材注冊分類3.藥包材生產(chǎn)的環(huán)境要求4.藥包材與藥物相容性5.藥包材與藥物適應(yīng)性的關(guān)系6.藥包材材料的適應(yīng)性7.中國及ISO對玻璃分類及指標(biāo)8.鹵化丁基橡膠塞的配方9.非PVC多層拱擠膜10.容器11.藥品包裝容器的組合12.藥品包裝與藥品同等重要1.藥包材的定義和作用2.藥包材注冊分類3.藥包材生產(chǎn)的環(huán)境要求4.藥包材與藥物相容性5.藥包材與藥物適應(yīng)性的關(guān)系6.藥包材材料的適應(yīng)性7.中國及ISO對玻璃分類及指標(biāo)化學(xué)組成高硼硅玻璃中硼硅玻璃低硼硅玻璃鈉鈣玻璃作用B2O3(%,g/g)≥12%，﹤13%≥8%，12%≥5%，﹤8%﹤5%增加強度和耐化學(xué)腐蝕性SIO2(%,g/g)≈81≈75≈71≈70Na2O+K2O(%,g/g)≈4.0~4.5≈6.8≈10~12≈12~16降低熔點Al2O3(%,g/g)2~35~76~80~3.5增加耐化學(xué)腐蝕性121℃顆粒耐水性1級1級1級2級線膨脹系數(shù)3.2~3.44.8~5.66.2~7.57.6~9.0內(nèi)表面耐水性HCl級HCl級HCl級HCB級HC2級/HC3級耐酸性1級1級1級1.2級耐堿性2級2級2級2級Se2O3含量(%,g/g)12%8%5%澄清劑7-1.藥包材對藥品質(zhì)量的影響7-2.選用玻璃包裝容器的原那么8.鹵化丁基橡膠塞的配方添加劑作用添加劑硫化劑酚醛樹脂、硫磺硫化促進(jìn)劑秋蘭姆、ZDMC、ZDC活性劑硬脂酸、氧化鋅補強劑煅燒高嶺土、白炭黑、氧化鋅、滑石粉軟化劑聚乙烯、聚丁烯、石蠟油著色劑氧化鐵紅、二氧化鈦、碳黑8-1.丁基膠塞存在問題8-1.丁基膠塞存在問題8-1.丁基膠塞存在問題8-2.解決丁基膠塞澄清度問題的對策9.非PVC多層拱擠膜非PVC多層共擠膜輸液袋從根本上克服了傳統(tǒng)的玻璃輸液容器的缺陷，具有膜的一切優(yōu)點，但不含增塑劑，與輸液相容性好，無藥液滲漏；對熱穩(wěn)定，不影響透明度；對水蒸汽和氣體透過性極低，可保持輸液濃度穩(wěn)定，保證產(chǎn)品的儲存期；惰性好，不與任何藥物產(chǎn)生化學(xué)反響，并且對大局部的藥物吸收極低；柔韌性強，藥液在大氣壓下，可通過封閉的輸液管路輸液，消除空氣污染及氣泡造成栓塞的危險；機(jī)械強度高，可抗低溫，不易破裂，易于運輸、儲存。9.非PVC多層拱擠膜10.容器容器的使用性能透明水蒸氣阻隔性能氣體阻隔性能密封系統(tǒng)容器的使用藥品劑型：固體劑型、液體劑型藥品劑量：單劑量、多劑量使用時間：長時間服用，偶爾使用使用人群：老年人、兒童、成年人使用地域：溫度、濕度、大氣壓容器的化學(xué)性能萃取物：材料中添加劑、單體殘留物、分解/降解產(chǎn)物遷移物；添加劑、單體殘留物、分解/降解產(chǎn)物、粘合劑、油墨11.藥品包裝容器的組合〔復(fù)合〕硬片+鋁箔+〔復(fù)合膜〕塑料瓶+墊片+蓋玻璃瓶+膠塞〔墊片〕+鋁蓋〔鋁塑組合蓋〕輸液瓶+塑料組合蓋輸液袋+接口+組合蓋輸液瓶+接口管+輸液〔加藥〕塞12.藥品包裝與藥品同等重要--------為全面實施?國家藥品平安“十二五〞規(guī)劃?，著力踐行科學(xué)監(jiān)管理念和科學(xué)檢驗精神，2021年9月25日-26日,由中國食品藥品檢定研究院包裝材料與藥用輔料檢定所(以下簡稱為中檢院包材所)主辦，湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院承辦的第三屆全國藥品包裝檢驗工作研討會在武漢召開。國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱為國家局)、中國食品藥品檢定研究院、中國醫(yī)藥包裝協(xié)會等部門領(lǐng)導(dǎo)以及來自全國藥檢所、藥品包裝檢驗機(jī)構(gòu)的80余名代表參加了此次會議。會議首次提出藥品包裝與藥品同等重要的概念。-------2021-04-14

趙宗祥在中國醫(yī)藥報【藥包材監(jiān)管與藥品同等重要】藥包材是藥品不可分割的一局部，它伴隨著藥品生產(chǎn)、流通及使用的全過程。藥包材質(zhì)量的好壞直接影響藥品的質(zhì)量，直接關(guān)系公眾用藥平安和身體健康。不合格的藥包材可能帶有細(xì)菌、微生物、有害物質(zhì)，這些細(xì)菌、微生物、有害物質(zhì)都會影響藥品的質(zhì)量，進(jìn)而危及公眾用藥平安。有的包材中的某些物質(zhì)即使不會造成直接影響，但有可能被藥品溶出吸收，從而造成藥品的污染。另外，藥品中的某些成分可能在包裝存放過程中被包裝材料吸附或與包裝材料發(fā)生反響，也會影響藥品質(zhì)量。尤其是藥物制劑和注射液，其本身就是依附包裝而存在的，這些藥品很容易受藥包材質(zhì)量的影響而產(chǎn)生質(zhì)量變化或不良反響。因此，監(jiān)管部門應(yīng)樹立藥包材與藥品監(jiān)管同等重要的觀念二.藥品包裝材料和容器變更相關(guān)問題1.變更：是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、平安性、有效性等方面的變化。2.包材變更類型：變更直接接觸藥品的包裝材料；變更包裝材料的容器大小、形狀、厚度；變更包裝系統(tǒng)的附屬物，如枯燥劑、藥棉等。3.補充申請：管理問題3-1.?藥品注冊管理方法?藥品注冊相關(guān)事項與藥品包裝材料的變更新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請按補充申請管理。3-2.?直接接觸藥品的包裝材料和容器管理方法?藥品包裝材料和容器的自身的變更生產(chǎn)申請和進(jìn)口申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請按補充申請管理。二.藥品包裝材料和容器變更相關(guān)問題三.包裝變更原因匯總1.在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，通過工藝積累、產(chǎn)品理解，企業(yè)自主提高產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行變更；2.因解決研發(fā)到生產(chǎn)轉(zhuǎn)化中的問題進(jìn)行變更〔新藥研發(fā)進(jìn)程中，變更極其頻繁:劑型、規(guī)格、原輔料、工藝—CDE動態(tài)跟進(jìn)〕；3.根據(jù)國家要求進(jìn)行變更(eg藥典升級、標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正;安瓿粉針改為西林瓶；天然膠塞改為丁基膠塞)；三.包裝變更原因匯總四.重要法律法規(guī)1.?中華人民共和國藥品管理法?〔主席令第45號〕(2001-02-28)2.?藥品包裝用材料、容器管理方法?〔暫行〕(局令第21號〕于2000年3月17日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，自2000年10月1日起施行。3.?藥品注冊管理方法?〔局令第28號〕(2007-07-10)4.?直接接觸藥品的包裝材料和容器管理方法?〔局令第13號〕〔2004-07-20〕5.關(guān)于加強藥品組合包裝管理的通知

國食藥監(jiān)注[2004]81號(2004-3-24)6.【關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知】〔食藥監(jiān)辦注〔2021〕132號〔2021年11月8日〕1.?中華人民共和國藥品管理法?第六章藥品包裝的管理第五十二條直接接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、平安的標(biāo)準(zhǔn)，并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時一并審批。

藥品生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的包裝材料和容器。

對不合格的直接接觸藥品的包裝材料和容器，由藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令停止使用。第五十三條藥品包裝必須適合藥品質(zhì)量的要求，方便儲存、運輸和醫(yī)療使用。

發(fā)運中藥材必須有包裝。在每件包裝上，必須注明品名、產(chǎn)地、日期、調(diào)出單位，并附有質(zhì)量合格的標(biāo)志。第五十四條藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說明書。

標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的通用名稱、成份、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反響和本卷須知。

麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥的標(biāo)簽，必須印有規(guī)定的標(biāo)志。2.?藥品包裝用材料、容器管理方法?第三章注冊管理第九條藥包材須經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門注冊并獲得?藥包材注冊證書?前方可生產(chǎn)。

未經(jīng)注冊的藥包材不得生產(chǎn)、銷售、經(jīng)營和使用。

?藥包材注冊證書?有效期為五年，期滿前六個月按規(guī)定申請換發(fā)。第十條?藥包材注冊證書?不得偽造、變造、出租、出借。3?藥品注冊管理方法?補充申請是指新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請。2007年10月1日施行的?藥品注冊管理方法?附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求將變更按照事項分為個三層級管理〔一〕CFDA審批的補充申請事項：18項〔二〕省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)報CFDA備案或報CFDA直接備案的進(jìn)口藥品補充申請事項：11項〔三〕省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項：7項共計36項內(nèi)容〔一〕CFDA審批的補充申請事項(18項〕〔二〕省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)報CFDA備案或報CFDA直接備案的進(jìn)口藥品補充申請事項(11項〕19.改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。20.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地。21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器〔除上述第10事項外〕。22.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。23.改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。24.變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。25.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書。26.補充完善進(jìn)口藥品說明書平安性內(nèi)容。27.按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。28.改變進(jìn)口藥品注冊代理機(jī)構(gòu)。29.其他。〔三〕省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項30.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。31.補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書平安性內(nèi)容。32.按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。35.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。36.其他。4?直接接觸藥品的包裝材料和容器管理方法?-1第三章藥包材的注冊第一節(jié)根本要求第九條藥包材注冊申請包括生產(chǎn)申請、進(jìn)口申請和補充申請。生產(chǎn)申請：是指在中國境內(nèi)生產(chǎn)藥包材的注冊申請。申請人應(yīng)當(dāng)是在中國境內(nèi)合法登記的藥包材生產(chǎn)企業(yè)。進(jìn)口申請：是指在境外生產(chǎn)的藥包材在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。境外申請人應(yīng)當(dāng)是在境外合法登記的藥包材生產(chǎn)廠商，其進(jìn)口申請注冊，應(yīng)當(dāng)由其駐中國境內(nèi)的辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)辦理。補充申請：是指生產(chǎn)申請和進(jìn)口申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請。4.?直接接觸藥品的包裝材料和容器管理方法?附件五：藥包材補充申請資料要求(10項=7+1+2〕一、藥包材補充申請分類〔一〕報國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的補充申請事項〔7項〕：

1、變更藥包材注冊證所載明的“規(guī)格〞工程。

2、變更藥包材生產(chǎn)企業(yè)地址。

3、變更進(jìn)口藥包材注冊證所載明的“公司名稱〞及“注冊地址〞。

4、變更藥包材配方中原料產(chǎn)地。

5、變更藥包材配方中的添加劑。

6、變更藥包材生產(chǎn)工藝。

7、變更藥包材注冊標(biāo)準(zhǔn)。〔二〕直接報國家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補充申請事項(1項〕：

8、變更進(jìn)口藥包材注冊代理機(jī)構(gòu)?！踩秤墒〖墶彩称贰乘幤繁O(jiān)督管理局審批，報國家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補充申請事項(2項〕：

9、變更國內(nèi)藥包材生產(chǎn)企業(yè)名稱〔含藥包材生產(chǎn)企業(yè)地址變更名稱〕。

10、國內(nèi)藥包材生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥包材生產(chǎn)場地。

5.關(guān)于加強藥品組合包裝管理的通知一、藥品組合包裝是指兩種或者兩種以上具有獨立的適應(yīng)癥和用法用量的藥物制劑組成的包裝二、屬于以下情形的不得申請藥品組合包裝：〔一〕已有相同活性成份組成的復(fù)方制劑上市的；〔二〕缺乏國際公認(rèn)的成熟的治療方案作為依據(jù)的；〔三〕給藥途徑不一致的藥品；〔四〕其他不符合有關(guān)規(guī)定的。三、申請藥品組合包裝的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照已在國外上市但未在國內(nèi)上市銷售的復(fù)方制劑的資料要求申報，提出藥品補充申請，我局按照相應(yīng)規(guī)定進(jìn)行審批。四、申請藥品組合包裝還應(yīng)當(dāng)符合以下要求：〔一〕申請藥品組合包裝的生產(chǎn)企業(yè)必須取得?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?認(rèn)證證書，組合包裝的各制劑應(yīng)是本生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并已取得藥品批準(zhǔn)文號?！捕乘幤方M合包裝中的說明書、包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床前和臨床試驗結(jié)果制定，而不是各制劑說明書的簡單疊加，并要符合藥品說明書和包裝標(biāo)簽管理有關(guān)規(guī)定?！踩乘幤方M合包裝的名稱表述為“X/Y/Z組合包裝〞。其中XYZ分別代表各制劑的通用名稱?！菜摹持苯咏佑|藥品組合包裝的包裝材料必須適用于各制劑。〔五〕藥品組合包裝標(biāo)注的有效期應(yīng)為各制劑中最短的有效期。〔六〕藥品組合包裝的儲存條件必須適用于各制劑。五、符合上述要求的，我局以?藥品補充批件?的形式，決定是否批準(zhǔn)藥品組合包裝。藥品組合包裝不核發(fā)批準(zhǔn)文號，不設(shè)立監(jiān)測期，不得使用商品名稱。

6.關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知二、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品的特性選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料。對生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內(nèi)外表耐水性為HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。目前與本通知相關(guān)品種90個。序號報送資料名稱技術(shù)審評要求1藥包材批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件。1.有效期內(nèi)。2.補充申請人與藥包材批準(zhǔn)證明文件持有人相同。3.加蓋鮮章。2省級（食品）藥品監(jiān)督管理局對變更后的生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行考核驗收的報告。1.考核地址應(yīng)為實際地址。2.藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核表和藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核評分明細(xì)表均應(yīng)加蓋省局公章。3國家食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)置或者確定的檢驗機(jī)構(gòu)出具的三批申報品種變更后的質(zhì)量檢驗報告書原件。1.批次連續(xù)。2.原件。3.有效期：1年（從受理之日起）。4國家食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)置或者確定的檢驗機(jī)構(gòu)出具的變更后的生產(chǎn)場地潔凈室（區(qū)）潔凈度檢驗報告書原件。1.潔凈度檢測報告：1-1.全檢；1-2.最新標(biāo)準(zhǔn)；1-3.附潔凈生產(chǎn)區(qū)平面圖；1-4.原件；1-5.有效期：1年（從受理之日起）。2.提供微生物/無菌檢測室的潔凈度檢測報告:2-1.原件；2-2.有效期：1年（從受理之日起）5變更后的原料來源證明、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其出廠質(zhì)量檢驗報告書。1.說明原輔料名稱、標(biāo)準(zhǔn)、來源；2.變更配件來源：2-1塑料包材需提供遷移吸附試驗資料、密封性驗證資料、安全性評價資料2-2.如結(jié)構(gòu)改變需按新品申報。3.不受理多層共擠袋、藥用膠塞來源變更。序號申報資料名稱技術(shù)審評要求6變更后的輔料來源證明、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其安全用量的依據(jù)。6-1.同5.6-2.配方以百分比計；6-3.應(yīng)提供安全用量依據(jù)7變更前后生產(chǎn)工藝對比研究資料。1.對比前后工藝優(yōu)劣；2.對兩個工藝進(jìn)行質(zhì)量和安全評價8變更注冊標(biāo)準(zhǔn)的說明及變更前后的注冊標(biāo)準(zhǔn)。1.對兩個標(biāo)準(zhǔn)對比；2.提出變更依據(jù)；

原注冊標(biāo)準(zhǔn)為正式頒布的國家標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)國家頒布更新該產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)時，新的國家標(biāo)準(zhǔn)自動取代原標(biāo)準(zhǔn)，無需對變更標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補充申請。9三批申報品種變更后的生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量自檢報告書原件。1.全面。2.連續(xù)批次。3.委托檢驗協(xié)議+報告須是原件，單位具備檢測資質(zhì)。10采用變更后的申報品種包裝的藥品共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗研究資料（包含試驗用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。1.相容性+穩(wěn)定性資料：方案+結(jié)果+結(jié)論。2.以表格和報告兩種形式提交。3.檢測結(jié)果變化絕對值5%以內(nèi)。11變更后的生產(chǎn)廠區(qū)及潔凈室（區(qū)）平面圖。1.應(yīng)與申報產(chǎn)品的潔凈度級別適應(yīng)；2.平面圖應(yīng)包括區(qū)域名稱、潔凈級別識別信息，包括人流、物流、走向、并標(biāo)明送、回、排風(fēng)口.12變更前后申請人合法登記證明文件復(fù)印件。1.營業(yè)執(zhí)照符合相關(guān)規(guī)定。2.有效期內(nèi)；3、加蓋鮮章六.最新藥品及包材標(biāo)準(zhǔn)〔一〕藥品標(biāo)準(zhǔn)〔二〕包裝材料標(biāo)準(zhǔn)〔一〕藥品標(biāo)準(zhǔn)1.歐洲藥典EP8.0版2.英國藥典BP20213.印度藥典IP20214.美國藥典USP35-NF305.日本藥典JP16版第一增補英文版日本藥典第16版(日本藥局方JPXVI)6.中國藥典2021年版〔中國藥典2021年版征求意見稿〕7.藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)〔轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)〕〔二〕包裝材料標(biāo)準(zhǔn)〔二〕包裝材料標(biāo)準(zhǔn)中檢院包裝材料與藥用輔料檢定所

關(guān)于現(xiàn)行YBB藥用玻璃標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)線熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼含量工程的修訂意見2021年06月17日發(fā)布2021年3月11日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局注冊司發(fā)布了?關(guān)于征求國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)匯編〔草案〕意見的函?〔食藥監(jiān)注函[2021]34號〕，在網(wǎng)站上公布了129個YBB國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)〔草案〕。1、但凡YBB藥用玻璃標(biāo)準(zhǔn)中以線熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼的含量兩個工程作為鑒別工程的標(biāo)準(zhǔn)，其鑒別工程由原來的線熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼的含量兩項修訂為線熱膨脹系數(shù)一項，三氧化二硼的含量由原鑒別工程修訂為檢查項。2、中性硼硅玻璃的線熱膨脹系數(shù)限度指標(biāo)由原來的4~5×10-6K-1修改為3.5～6.1×10-6K-1；凡包含三氧化二硼的含量標(biāo)準(zhǔn)，將該項修訂為檢查項后只設(shè)下限指標(biāo)。修訂后不同材質(zhì)玻璃的線熱膨脹系數(shù)及三氧化二硼的含量指標(biāo)要求見下表。七.包裝材料選擇和變更的原那么包裝材料本身是平安的并對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性能起到有益保護(hù)作用—盡量防止外界因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響〔光照、氧氣、水蒸氣、污染物、微生物等〕，活該作用至少不能降低。包裝材料和藥品有良好的相容性—不能引發(fā)引入平安性的浸出物、或其浸出物水平不符合平安性要求〔包特別關(guān)注裝材料中的添加物及降解物遷移到藥品種的平安性〕；也不能造成質(zhì)量、有效性降低及包裝材料的損壞七.包裝材料選擇和變更的原那么八.變更研究根本思路變更前包裝材料和容器變更后包裝材料和容器主要變化明確：“變更”還是“增加”,審評時還要關(guān)注是否有關(guān)聯(lián)變更并說明變更理由八.變更研究根本思路5.結(jié)果分析：對驗證結(jié)果進(jìn)行分析，評價驗證結(jié)果是否支持驗證目的？證明變更是否可控？變更是否對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響？5-1.對CQA沒有影響----變更可接受；5-2.對CQA有影響：正面影響、不產(chǎn)生負(fù)面影響--變更可接受；負(fù)面影響：進(jìn)一步進(jìn)行深入研究。方向：補充申請注冊管理與科學(xué)分類變更分類銜接。6.申報資料撰寫：根據(jù)CDE和中檢院資料模版要求，將變更研究的過程和結(jié)果在申報資料中完整表達(dá)。

CQA=CustomerQualityAssurance九.包裝變更研究的主要內(nèi)容-1九.包裝變更研究的主要內(nèi)容-2九.包裝變更研究的主要內(nèi)容-3----相容性是藥品包裝必須具備的特性之一。----相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生變化，或者產(chǎn)生平安性風(fēng)險的過程。---相容性研究包括兩個方面-------藥品對包材的影響(材料性能破壞〕-------包材對藥品的影響〔穩(wěn)定性、平安性〕九.包裝變更研究的主要內(nèi)容-4包裝對藥品的影響---提取試驗：針對包裝組件材料，獲得可提取物信息〔發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗證材料的配方及工藝〕---遷移試驗：針對包裝容器，獲得浸出物信息〔檢測從包材中遷移到藥物中浸出物的種類及水平〕---吸附試驗：針對包裝材料，測量活性成分或功能性輔料浸入到包材中的量。---平安性評估：評估可提取物的平安性，評估有效期內(nèi)藥物中浸出物水平的平安性。九.包裝變更研究的主要內(nèi)容-5藥物對包材的影響---藥品腐蝕包裝材料造成包材性能破壞〔偏酸、偏堿藥物對包材的影響〕----通常除藥物對包材產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其性能破壞需要更換包材的情況外，相容性研究主要針包裝對藥物的影響進(jìn)行。---包材相容性研究可以與穩(wěn)定性試驗一同設(shè)計〔工藝驗證、過濾器驗證、穩(wěn)定性研究、無菌驗證、相容性研究最好同步進(jìn)行〕十.變更分類和風(fēng)險分析-1變更類別變更說明風(fēng)險分析I類變更微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響，所需研究較為簡單。低II類變更中度變更，涉及非無菌制劑的變更，并且無相互作用擔(dān)心,需要通過相應(yīng)的研究工作（一般是藥學(xué)研究）證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響。中III類變更較大變更，涉及無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及有相互作用擔(dān)心等的變更等,單憑藥學(xué)研究可能無法證明，需要通過系列研究工作證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。注射劑包材變更涉及生產(chǎn)線的變更，如由玻璃包裝變更為塑料包材，且使用吹灌封一體的生產(chǎn)技術(shù)，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查。高變更類別變更說明風(fēng)險分析I類變更藥品包裝規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量變更，如片劑、膠囊劑、貼劑等固體制劑包裝規(guī)格變更，注射劑等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量變更。此類變更不需要進(jìn)行研究驗證工作II類變更（1）非無菌制劑（固體制劑、半固體制劑）規(guī)格變化，且變更規(guī)格為國內(nèi)已有規(guī)格并符合用法用量要求。如主藥與輔料成比例變化，輔料組成及制備工藝一致，或雖主藥輔料組成不成比例，但主藥變更在5%以內(nèi)，且輔料組成與工藝一致。（2）主藥與輔料不成比例變化，但輔料比例變化幅度以變更規(guī)格后藥品單劑量理論重量計算，在輔料變更II類允許范圍內(nèi)，制備工藝一致。注射劑、液體制劑、粉針劑的規(guī)格變化，且規(guī)格變化為國內(nèi)已上市規(guī)格并且符合用法用料要求。此類變更包材與藥品間無相互作用擔(dān)心---不改變原包裝系統(tǒng)特性，---不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性III類變更緩釋制劑、脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑規(guī)格變更，或者普通制劑中輔料輔料變更比例超出II類允許范圍，或輔料種類發(fā)生變化。注射劑處方工藝包裝變更，大多數(shù)此類變更。此類變更藥物預(yù)包裝發(fā)生相互作用的可能性較大，固體制劑需生物等效性研究，注射劑需開展包材行溶性研究十.變更分類和風(fēng)險分析-2十.變更分類和風(fēng)險分析-3變更類別序號變更事項實例I類變更1變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)商或供應(yīng)商藥品包裝規(guī)格變更，只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量變更2變更非無菌制劑包裝材料的大小或形狀I(lǐng)I類變更1變更非無菌制劑（片劑、膠囊、軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑）直接接觸藥物的包裝材料及容器非無菌制劑的相關(guān)變更，包材與藥品間無相互作用擔(dān)心---不改變原包裝系統(tǒng)特性，---不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性2變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀3變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物十.變更分類和風(fēng)險分析-4變更類別序號變更事項說明III類變更1除II類變更中提到的直接接觸藥品大包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包轉(zhuǎn)換，大輸液由玻瓶改為塑瓶或軟袋包裝無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及包材與藥品間有相互作用擔(dān)心的變更2對無菌制劑，任何可能影響產(chǎn)品無菌性能及其他質(zhì)控指標(biāo)的變更（玻璃安瓿瓶改為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從其他系統(tǒng)變?yōu)轭A(yù)填充系統(tǒng)；單劑量包裝改為多劑量包裝；包裝容器大小和形狀的改變）3去除具有遮光、防潮作用的功能性外包裝4包裝系統(tǒng)中帶有給藥裝置或給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量的準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。5變更包裝材料中已上市的同劑型、同給藥途徑中未曾使用過的新批準(zhǔn)的包裝材料以及軟膏劑已批準(zhǔn)的聚合物材料但在眼用軟膏劑中未曾使用的材料十一.變更包裝材料和容器的補充申請需要提供的資料〔一〕I類變更申報資料要求【此類變更微小，對產(chǎn)品質(zhì)量根本不產(chǎn)生影響，無需進(jìn)行研究驗證工作】。〔二〕II類變更申報資料要求【中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作〔一般是藥學(xué)研究〕證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響】。〔三〕III類變更申報資料要求【較大變更，需要通過系列研究工作證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響】?！惨弧矷類變更(此類變更微小，對產(chǎn)品質(zhì)量根本不產(chǎn)生影響，無需進(jìn)行研究驗證工作〕變更情況前提條件研究驗證工作變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商11變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀11前提條件1.包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格研究驗證工作1.說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后情況〔一〕II類變更-(1)變更非無菌制劑〔片劑、膠囊、軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑〕直接接觸藥物的包裝材料及容器

變更情況前提條件研究驗證工作變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1,2,3,4,51,2,3,4,5前提條件1屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有機(jī)溶劑。2變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。3變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。4產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。5如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性。研究驗證工作1說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。2變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，如對水蒸氣的滲透能力3采用新包裝1－3批樣品進(jìn)行3－6個月加速及長期留樣穩(wěn)定性試驗，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較4對新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。5對說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂?！惨弧矷I類變更-(2)變更情況前提條件研究驗證工作

變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀1,2,3,41,2,3,4前提條件1包裝材料一致2產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低3如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化研究驗證工作1說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。2采用新包裝1－3批樣品進(jìn)行3－6個月加速及長期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對比。3對新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。4對說明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。〔二〕II類變更-(3)變更情況前提條件研究驗證工作固體制劑包裝瓶中加入干燥劑11,2固體制劑包裝容器中增加/去除惰性填充物21,3前提條件1原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題2產(chǎn)品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。研究驗證工作1說明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況2說明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑3證明產(chǎn)品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化〔三〕III類變更此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究驗證工作：說明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)對新包裝三批樣品進(jìn)行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較〔相容性研究同步進(jìn)行〕對新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致對說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改十二.變更審評批準(zhǔn)流程十二.變更研究重點研究工程關(guān)注事項〔一〕穩(wěn)定性研究〔二〕相容性研究〔三〕平安性評價(四〕關(guān)注關(guān)聯(lián)變更〔一〕穩(wěn)定性研究※留樣終點有否進(jìn)行無菌或微生物檢查穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（2005）性指導(dǎo)原則（征求意見稿）（2013）影響因素試驗高溫試驗60℃/40℃,10天，0,5,10天取樣分析強制條件試驗原料藥：通過高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化試驗，了解原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時進(jìn)一步驗證所用分析方法的可行性及為選擇合適的包裝材料提供參考。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5%RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的強制試驗。制劑：光穩(wěn)定性試驗高濕試驗25℃/90%RH±5%RH或25℃/75%RH±5%RH，10天，0,5,10天取樣分析光照試驗4500LUX+500LUX,10天，0,5,10天取樣分析加速試驗40℃±2℃/75%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，6個月，0,1,2,3,6取樣40±2℃/RH75%±540±2℃/RH75%±5%

或中間條件30±2℃/RH65%±5%中間條件試驗無要求6個月出現(xiàn)不合格情況的，改按中間條件進(jìn)行加速試驗；乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑，直接采用中間條件；需在冷處保存的藥品，25±2℃/RH60%±10%；半通透性容器包裝的液體制劑，40℃±2℃/RH25%±5%長期試驗25℃±2℃/60%RH±10%RH或25℃±2℃/40%RH±10%RH,3年，第一年，3個月1次，第二年，6個月1次，以后每年一次。25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH*需在冷處保存的藥品，按6±2℃條件考察；半通透性容器包裝的液體制劑，

25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%變更封口系統(tǒng)（膠塞、容器接口等）的，是否采取倒置等合適的放置條件進(jìn)行考察〔二〕相容性研究〔二〕相容性研究〔二〕相容性研究〔二〕相容性研究1.固體制劑或藥物，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮相容性研究。2.給藥途徑風(fēng)險高的制劑+液體制劑

，尤其是含有機(jī)溶劑的制劑，必需進(jìn)行相容性研究。3.下面情況下必須進(jìn)行相溶性研究

①藥物的包裝、來源改變或變更時；②藥品包裝的處方、工藝、生產(chǎn)原料發(fā)生變更時；③藥物的包裝、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件變化時；④有效期內(nèi)藥物質(zhì)量發(fā)生變化時；⑤藥物的用途增加或改變時；⑥藥品包裝材料和藥品一起審評時；⑦SFDA提出要求時；⑧使用過程中發(fā)現(xiàn)包材對特定藥物有不良影響時?！踩称桨残栽u價十三.變更研究存在問題分析(1)1.變更的理由不合理〔未考慮產(chǎn)品自身的特點〕eg.因更換生產(chǎn)設(shè)備，所有該劑型藥品均需變更包裝，原玻瓶包裝輸液改為聚丙烯塑瓶包裝：該品種原滅菌條件121℃/30min，F(xiàn)0＞12〔過度殺滅〕,變更后滅菌條件115℃/40min，F(xiàn)0＜12〔殘存概率法〕。2.對變更的風(fēng)險評估缺乏，相應(yīng)的研究設(shè)計不全面〔eg1-玻瓶變更膠塞，玻瓶變軟袋，未進(jìn)行包材與藥品相容性研究;eg2-相容性研究工程不全面—軟袋包裝相容性研究缺乏接口組合蓋研究，或缺乏外層油墨或粘結(jié)劑不會遷入藥品研究及密封性試驗〕。3.研究結(jié)果不能反映變更的合理性。4.未對研究結(jié)果進(jìn)行分析評估或缺乏支持性依據(jù)。十三.變更研究存在問題分析(2)5.變更前后樣品沒有進(jìn)行穩(wěn)定性比照研究〔雜質(zhì)譜+溶出曲線〕6.穩(wěn)定性考察工程不全〔eg研究缺乏低溫條件下的失水率==不得大于5%〕對半透性容器包裝〔塑瓶+供擠膜-軟袋〕除對常規(guī)工程進(jìn)行考察外，還應(yīng)對該制劑中在低濕條件下所含水分的可能損失進(jìn)行研究和評價。ChP2021及相關(guān)指導(dǎo)原那么：長期試驗25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH加速試驗40℃±2℃/25%RH7.增加的考察工程沒有提供方法學(xué)研究資料、溶出度、檢測方法的選擇、方法學(xué)研究、專屬項或選擇項、檢測限、定量限、含量測定方法的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、對變更后的包材組成不清晰。8.研究用儀器未經(jīng)過校驗或校驗過期。十三.變更研究存在問題分析(3)9.驗證工作不符合最新指導(dǎo)原那么要求。10.樣品不是中試規(guī)模樣品。11.包材選擇不合理：玻瓶改塑瓶后不能滿足終端滅菌條件。12.規(guī)格變更不符合CFDA關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知〔食藥監(jiān)注字[2004]91號相關(guān)要求〕：大輸液一般認(rèn)可50ml/100ml/250ml/500ml小水針一般認(rèn)可1ml/2ml/5ml/10ml/20ml十三.變更研究存在問題分析(4)13.規(guī)格變更不符合臨床用藥原那么和臨床用藥需要13-1.規(guī)格變更應(yīng)在說明書用法用量范圍內(nèi)。13-2.規(guī)格變更不得改變原批準(zhǔn)的用法用量和適應(yīng)人群。13-3.以下變更要按新藥研究思路開展研究：13-3-1.增加規(guī)格超出臨床用法用量范圍。13-3-2.增加規(guī)格后臨床適應(yīng)癥發(fā)生改變。13-3-3.變更適應(yīng)人群范圍但不改變給藥途徑。14.申報資料不全面15.質(zhì)量研究不完善16.關(guān)聯(lián)變更研究不充分十三.變更研究存在問題分析(5)17.滅菌工藝驗證不全面或不標(biāo)準(zhǔn)。17-1.未提供滅菌前微生物污染水平測試，具體滅菌產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性測定等數(shù)據(jù)。17-2.滅菌工藝驗證資料不全面：17-2-1.未提供熱分布空載及半載、滿載條件下最高溫度和最低溫度的雖最大波動數(shù)據(jù)；17-2-2.位明確冷點位置及與平均溫度的偏差17-2-3.熱穿透試驗未提供最大F0值、最小F0值、平均F0值，無法評價滅菌柜內(nèi)需滅菌產(chǎn)品能否到達(dá)設(shè)定的溫度及F0值。17-3.殘存概率法終端滅菌未進(jìn)行生物挑戰(zhàn)性試驗，過濾除菌工藝未提供過濾系統(tǒng)驗證。17-4.滅菌工藝報告超過有效期。十三.變更研究存在問題分析(6)18.變更