微生物感染的藥物治療課件

此ppt下載后可自行編輯微生物感染的藥物治療抗菌藥物的輝煌發(fā)展史20世紀30年代，磺胺類藥物問世開創(chuàng)了化學治療的新紀元細菌性傳染疾病得到控制SDSMZG.Domagk（1895-1964），1939S.A.Waksman（1888-1973），1952SirA.Fleming（1881-1955），1945他們更應被銘記---

王岳（1915-1985），福建福州人，著名微生物學家，中科院院士。1966年，從小單胞菌中分離到慶大霉素的產(chǎn)生菌，并在1969年正式投產(chǎn)，是我國抗生素事業(yè)的創(chuàng)始人之一。1983年，找到新型免疫抑制劑——環(huán)孢菌素的產(chǎn)生菌。

朱既明（1917-1998），江蘇宜興人，著名病毒學家，中科院院士。1945年采用我國自己分離的菌種研制青霉素成功。1963年研制成功高度減毒麻疹活疫苗，沿用至今。1980年代力主推動中國病毒學研究進入分子生物學時代。入侵機體的病原體及化學治療微生物寄生蟲腫瘤細胞

化學治療（chemotherapy，化療）：對病原體，包括微生物、寄生蟲、腫瘤細胞采用化學藥物的治療化學治療藥物chemotherapeuticdrugs殺滅或抑制作用化學治療藥物分類抗微生物藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥細菌、放線菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌、病毒抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗生素合成抗菌藥抗感染藥抗菌藥物研究內(nèi)容機體、藥物之間的關(guān)系藥物機體藥物效應動力學藥物代謝動力學防治作用與不良反應體內(nèi)過程機體、病原體、抗微生物藥之間的關(guān)系機體抗微生物藥病原微生物不良反應體內(nèi)過程抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用“影響”與“代謝”“抗菌”與“耐藥”“致病”與“抗病”第１節(jié)常用術(shù)語1.抗菌譜：抗菌藥物的抗菌范圍Antibacterialspectrum窄譜:僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。如：異煙肼等廣譜:對多類細菌有效，甚至包括非細菌病原微生物。如：四環(huán)素等常用術(shù)語2.最低抑菌濃度minimalinhibitoryconcentration，MIC3.最低殺菌濃度minimalbactericidalconcentration，MBC評價抗菌活性制定給藥方案判斷細菌耐藥體外實驗，影響因素多常用術(shù)語4.抑菌藥具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物（在機體能接受的血藥濃度下）5.殺菌藥不但具有抑制細菌生長繁殖的作用，而且具有殺滅細菌作用的抗菌藥物常用術(shù)語6.化療指數(shù)chemotherapeuticindex，CI化療藥物的半數(shù)動物致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值CI=LD50/ED50

評價化療藥安全性的指標，但并不絕對常用術(shù)語7.抗生素后效應postantibioticeffect，PAE細菌與抗生素短暫接觸，當抗生素濃度下降，低于MIC時，細菌生長仍受到持久抑制的效應抑制細菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥的PAE較長可適當延長給藥間隔時間（T＞MIC+PAE）常用術(shù)語8.首次接觸效應Firstexposureeffect，F(xiàn)EE抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再度出現(xiàn)這種明顯的效應，需要間隔相當時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。第2節(jié)抗菌藥物的作用機制干擾病原體生化代謝，影響其結(jié)構(gòu)和功能1.抑制細菌細胞壁的合成2.改變細菌胞漿膜通透性3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成4.影響細菌核酸代謝5.影響細菌葉酸代謝理想靶點：病原體特有，為其生長代謝所必需第3節(jié)細菌耐藥性又稱抗藥性bacterialresistance細菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象，是細菌在自身生存過程中的一種特殊保護形式分類固有耐藥性intrinsicresistance獲得耐藥性acquiredresistanceThe'post-antibiotic'eraisnear,accordingtoareportreleasedtodaybytheWorldHealthOrganization(WHO).Thedecreasingeffectivenessofantibioticsandotherantimicrobialagentsisaglobalproblem,andasurveillancesystemshouldbeestablishedtomonitorit,thegroupsays.ThereisnothinghopefulintheWHO'sreport,whichpullstogetherdatafrom129memberstatestoshowextensiveresistancetoantimicrobialagentsineveryregionoftheworld.Overuseofantibioticsinagriculture—topromotelivestockgrowth—andinhospitalsquicklyleadstoproliferationofdrug-resistantbacteria,whichthenspreadviahumantravelandpoorsanitationpractices.

“Apost-antibioticera—inwhichcommoninfectionsandminorinjuriescankill—farfrombeinganapocalypticfantasy,isinsteadaveryrealpossibilityforthetwenty-firstcentury,”writesKeijiFukuda,WHOassistantdirector-generalforhealthsecurity,inaforewordtothereport.Perhapsthemostworryingtrendisthespreadofresistancetocarbapenems,the'antibioticsoflastresort',saysTimothyWalsh,amedicalmicrobiologistatCardiffUniversity,UK,whowasanadviserforthereport.“That’stakenusbysurprise,”hesays.“Allofusareratherlikerabbitsinfrontoftheheadlightsinhowquicklythishastakenoff.”Thereportfindsthat,insomeareasoftheworld,morethanhalftheinfectionscausedbyonemajorcategoryofbacteria—Gram-negative,whichincludes

Escherichiacoli

and

Klebsiellapneumoniae—involvespeciesresistanttocarbapenemdrugs.Therearefewifanyreplacementsforcarbapenemsindevelopment,saysElizabethJungman,directorofdrugsafetyandinnovationatthePewCharitableTrustsinWashingtonDC.Companieslackeconomicincentivestodevelopnewantibiotics,shesays,andresearchershavefounditdifficulttofindnewwaystogetGram-negativebacteriatotakeupantibiotics.Ultimately,thereport'smostsurprisingfindingmaybethelackofglobaldataonantimicrobialresistance.“Despitethefactwe'veknownthepotentialofthisgoingcataclysmicfortenyears,asaglobalunitwehaven'tmanagedtogetouracttogether,”saysWalsh.Just22ofthe129WHOmemberstatesthatcontributedtothereporthaddataonthenineantibiotic–bacteriapairsofgreatestconcern.Althoughthereportcallsfortheestablishmentofaglobalmonitoringnetwork,itisunlikelythatanyextramoneyisforthcoming.“It’sahugeproblemandI'mnotsuretheresourcesareavailable,”saysKeithKlugman,anepidemiologistattheBillandMelindaGatesFoundationinSeattle,Washington.Nature

doi:10.1038/nature.2014.15135細菌耐藥性固有耐藥性由細菌染色體基因決定，代代相傳基礎：細菌無抗菌藥作用的靶位獲得耐藥性正常情況下敏感菌中出現(xiàn)耐藥性“青霉素以其極小量高效地抗菌的同時也‘教會’了細菌如何抵抗青霉素”——弗萊明耐藥性產(chǎn)生的生化機制1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶1）

-內(nèi)酰胺酶：水解抗生素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

2）合成酶（鈍化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，氨基糖苷類抗生素的主要耐藥機制3）其他酶類：CAT、酯酶、核苷轉(zhuǎn)移酶細菌耐藥機制耐藥性產(chǎn)生的生化機制2.藥物作用靶位改變改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，降低與抗生素的親和力肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥產(chǎn)生耐藥新靶蛋白耐甲氧西林金葡菌（MRSA）產(chǎn)生新的PBP2A增加靶蛋白的數(shù)量金葡菌對甲氧西林的耐藥細菌耐藥機制耐藥性產(chǎn)生的生化機制3.降低細菌外膜的通透性外膜結(jié)構(gòu)改變、孔蛋白構(gòu)型改變或缺失4.增加細菌的藥物流出系統(tǒng)細菌細胞膜上的一組跨膜蛋白5.細菌改變代謝途徑細菌產(chǎn)生大量的對氨苯甲酸、或直接利用葉酸細菌耐藥機制耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式細菌耐藥機制垂直轉(zhuǎn)移水平轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)化、接合多重耐藥Multidrugresistance指細菌對多種抗菌藥物耐藥，也稱為多藥耐藥MRSA產(chǎn)生水解酶滅活抗生素：β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生新的耐藥靶蛋白：PBP2APRSP、VRE、ESBL等控制細菌耐藥的措施可用一種抗菌藥物控制的感染絕不采用多藥聯(lián)合窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌藥嚴格掌握抗生素預防應用、局部使用的適應證防止細菌的院內(nèi)交叉感染加強抗菌藥物管理，必須憑醫(yī)生處方才能購買和使用抗菌藥物Unit-1

抑制細菌細胞壁合成的藥物學習內(nèi)容：39.β-內(nèi)酰胺類抗生素40-3.多肽類抗生素G+菌G-菌細胞壁厚度20~80nm10~15nm肽聚糖層數(shù)15~50層1~2層菌體內(nèi)滲透壓20~30個大氣壓5~6個大氣壓細胞壁功能：保持細菌外形、抵御低滲環(huán)境、參與物質(zhì)交換抑制細菌細胞壁合成的藥物胞漿內(nèi)胞漿膜細胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽復合物

直鏈二糖十肽復合物肽聚糖磷霉素環(huán)絲氨酸萬古霉素桿菌肽-內(nèi)酰胺類轉(zhuǎn)肽酶XXXXX第39章

β-內(nèi)酰胺類抗生素第1節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性β-lactamantibiotics指化學結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素核心：β-內(nèi)酰胺環(huán)主核、側(cè)鏈6-氨基青霉烷酸7-氨基頭孢烷酸抗菌作用機制抑制細菌細胞壁合成抑制細菌轉(zhuǎn)肽酶活性；促發(fā)細胞壁自溶酶活性共性抑制轉(zhuǎn)肽酶阻礙細胞壁肽聚糖合成細菌細胞壁缺損活化內(nèi)源性自溶機制菌體膨脹裂解菌體內(nèi)高滲性細菌死亡青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）位于細菌細胞膜外側(cè)面的一組蛋白質(zhì)，參與細胞壁合成，是β-lactams作用的靶位根據(jù)大小可分兩類大分子量：具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細菌細胞壁合成小分子量：具有羧肽酶活性，與細菌細胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)共性細菌耐藥性1.生成β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開→失去抗菌活性2.PBP靶位改變結(jié)構(gòu)改變，藥物與PBP的親和力下降增加PBP的數(shù)量產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)PBP3.細菌外膜通透性改變共性80%：產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%：靶蛋白親和力改變11%：外膜通透障礙第2節(jié)

青霉素類抗生素青霉素類抗生素大事記：1929→1939→1941藥物分類天然青霉素：青霉素G（penicillinG）半合成青霉素：可分5類，后述penicillins抗菌作用強臨床療效好一、青霉素GpenicillinG優(yōu)點作用強大繁殖期殺菌藥療效好、價格低對人毒性低缺點不耐酸，不能口服不耐酶，耐藥性普遍抗菌譜窄易發(fā)生過敏性休克

penicillins分布于細胞外液，不易透過血腦屏障以原形從腎臟排泄：腎小管主動分泌青霉素G的抗菌譜G+球菌G+桿菌G-球菌螺旋體放線菌penicillins鏈球菌:草綠色、溶血性、肺炎鏈球菌葡萄球菌：金葡菌、表葡菌破傷風梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、肉毒梭菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌等腦膜炎萘瑟菌、淋病萘瑟菌梅毒螺旋體、鉤端螺旋體青霉素G的臨床應用對本藥敏感的各種微生物所致感染性疾病前提：抗菌譜中微生物所致感染一般均可作為首選藥治療G+桿菌感染時應同時給予相應的抗毒素penicillins破傷風桿菌肉毒桿菌鏈球菌

雙球菌葡萄球菌1）對革蘭陽性球菌作用強，對革蘭陰性菌作用差2）對繁殖期細菌有作用，對靜止期細菌無作用3）對人類細胞作用弱青霉素G的不良反應1.變態(tài)反應各種類型的變態(tài)反應都可出現(xiàn)最嚴重：過敏性休克penicillins原因？降解產(chǎn)物：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸皮膚蛋白、血漿蛋白完全抗原誘發(fā)免疫應答（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）發(fā)生率0.4~1.5/萬，死亡率0.1/萬

青霉素G過敏性休克的防治預防嚴格掌握適應癥詳細詢問病史、用藥過敏史及家族過敏史青霉素皮膚過敏試驗（反應陽性者禁用）避免病人饑餓時注射及局部用藥接受治療后應留觀半小時以上做好急救準備penicillins初次使用更換批號間隔時間超過24h青霉素G過敏性休克的防治急救措施（分秒必爭）首選藥：腎上腺素

，立即肌內(nèi)注射或靜脈給藥抗過敏治療：糖皮質(zhì)激素類藥物、抗組胺藥支持治療：改善呼吸和循環(huán)功能penicillins青霉素G的不良反應2.赫氏反應青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病3.其他肌肉注射：局部疼痛、硬結(jié)或周圍神經(jīng)炎鞘內(nèi)注射：腦膜或神經(jīng)刺激癥狀penicillins二、半合成青霉素1.口服耐酸青霉素青霉素VpenicillinV耐酸，口服吸收好抗菌譜同青霉素G，抗菌活性略弱不耐酶，對耐藥金葡菌無效主要用于輕度敏感菌感染penicillins二、半合成青霉素2.耐酶青霉素類抗菌譜與青霉素G相似抗菌活性不及青霉素G對青霉素G的耐藥菌可能有效MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）耐藥菌株產(chǎn)生了新的PBP2a，將對所有β-lactams耐藥甲氧西林

methicilin

苯唑西林

oxacillin氯唑西林

cloxacillin

雙氯西林

dicloxacillin

penicillins二、半合成青霉素3.廣譜青霉素類耐酸（可口服），不耐酶G+菌：遜于青霉素GG－桿菌：優(yōu)于青霉素G，有較強抗菌作用

對厭氧菌有效，對銅綠假單胞菌無效可用于：傷寒、呼吸道、尿路、膽道感染氨芐西林

ampicillin

阿莫西林

amoxycillinpenicillins二、半合成青霉素4.抗銅綠假單胞菌青霉素不耐酸，僅注射給藥廣譜：G+菌、G－菌對銅綠假單胞菌有效，且不受病灶膿液的影響不耐酶，對耐藥金葡菌無效用于：燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染、敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道感染、敗血癥penicillins哌拉西林

piperacillin羧芐西林

carbenicillin替卡西林

ticarcillin二、半合成青霉素5.抗革蘭陰性桿菌青霉素對部分腸道G－桿菌有效對G+菌的作用差對銅綠假單胞菌無效對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定美西林

mecillinam替莫西林temocillinpenicillins第3節(jié)

頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素的特點藥物可分四代結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)抗菌機制同青霉素Gcephalosporins抗菌譜廣、抗菌作用強β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高過敏反應少，毒性小G+菌G-桿菌厭氧菌銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎臟毒性第一代強弱無效無效較穩(wěn)定有第二代強，不及一代較強，超過一代弱無效較穩(wěn)定有，較一代小第三代不及一、二代強強強高度穩(wěn)定基本無毒第四代超過三代，不及一代強強強穩(wěn)定無毒cephalosporins常用的頭孢菌素類抗生素cephalosporins頭孢唑啉

cefazolin頭孢氨芐

cefalexin頭孢噻吩

cefalothin

頭孢呋辛

cefuroxime頭孢孟多

cefamandole頭孢克洛

cefaclor頭孢丙烯

cefprozil

敏感菌所致輕、中度感染第一代第二代常用的頭孢菌素類抗生素cephalosporins頭孢噻肟

cefotaxime

頭孢曲松

ceftriaxone

頭孢他定

ceftazidime

頭孢哌酮

cefoperazone

組織穿透力強，重癥耐藥G－桿菌感染、混合感染頭孢匹羅

cefpirome頭孢吡肟

cefepime頭孢利定

cefolidin頭孢噻利

cefoselis

第三代第四代頭孢菌素類抗生素的不良反應過敏反應與青霉素有交叉過敏腎臟毒性：損害近曲小管細胞（一、二代）二重感染長期連續(xù)應用廣譜抗生素所致繼發(fā)感染菌群失調(diào)真菌感染偽膜性腸炎cephalosporins第四節(jié)

其它β-內(nèi)酰胺類抗生素一、碳青霉烯類carbopenems抗菌譜廣：對多數(shù)G+、G－菌有效包括：厭氧菌、銅綠假單胞菌抗菌作用強耐酶且穩(wěn)定亞胺培南

imipenem美羅培南

mero