麻醉藥理學(xué)總論課件

1總論（Ⅱ）

第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)

第四節(jié)計(jì)算機(jī)輔助輸注.2PurposeandRequirementsTobemaster：消除半衰期、血漿半衰期、靜脈輸注即時(shí)半衰期的概念及臨床意義。Tobefamilialwith：藥物的體內(nèi)過程；血藥濃度-時(shí)間關(guān)系；房室、首關(guān)消除、生物利用度、表觀分布容積、器官清除率、攝取率、消除速率及一級、零級動力學(xué)的概念。Tobeknown：藥物的跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)；血藥濃度-時(shí)間函數(shù)方程；效應(yīng)室藥物濃度；計(jì)算機(jī)輔助輸注的基本知識。3第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)

pharmacokinetics

★藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)★藥物的體內(nèi)過程★血藥濃度-時(shí)間關(guān)系★靜注及靜輸藥動學(xué)分析4藥動學(xué)2

研究方法：根據(jù)生物樣本藥量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系，建立數(shù)學(xué)模型，并確定有關(guān)參數(shù)，導(dǎo)出算式。即使用數(shù)學(xué)語言描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)規(guī)律。研究目的：根據(jù)藥動學(xué)的數(shù)學(xué)模型，探討并預(yù)報(bào)生物體內(nèi)藥量（或血藥濃度）變化規(guī)律；指導(dǎo)臨床設(shè)計(jì)和優(yōu)化給藥方案。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的體內(nèi)過程包括：轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化（一）生物膜結(jié)構(gòu)（液態(tài)相嵌模型）Fig.5藥動學(xué)3（二）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式1、被動轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)

易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)

濾過(filtration)2、主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)3、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(sytosis)（三）影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素1、影響簡單擴(kuò)散的因素(Passivetransport)6藥動學(xué)41）脂溶性2）極性（解離）：包括藥物pKa與體液pH

弱酸性藥物：弱堿性藥物：3）其它：膜面積、膜厚度、膜兩側(cè)藥物濃度差7藥動學(xué)52、影響易化擴(kuò)散的因素：飽和、競爭抑制3、影響主動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：細(xì)胞能量代謝、飽和、競爭抑制4、影響濾過的因素：分子量二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收(absorption)1、概念：藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程。2、影響因素：1）藥物的理化性質(zhì)：分子量、脂溶性、極性等8藥動學(xué)62）劑型：①液體>固體；水溶液>混懸液>油溶液②生物利用度(bioavailability,F)：藥物制劑被機(jī)體吸收利用的程度（及速度）。3）給藥途徑：血管內(nèi)>血管外（吸入>肌注>皮下>口服>黏膜、皮膚）9藥動學(xué)7

口服給藥吸收較差的原因：①易受胃腸功能影響；②存在首關(guān)消除(firstpasselimination)——口服藥物在吸收過程中受腸壁及肝內(nèi)藥酶的代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。首關(guān)消除強(qiáng)的藥物不宜口服。4）吸收環(huán)境：面積、局部血流量、局部pH5）其它：固體藥物的崩解及溶解速度等（二）分布(distribution)1、概念：已吸收藥物隨血液循環(huán)進(jìn)入各組織器官的過程。10藥動學(xué)82、影響因素1）藥物與血漿蛋白的結(jié)合

D+PPD（不轉(zhuǎn)運(yùn)，不代謝，不排泄，暫失活性）規(guī)律：①不同藥物具有不同的結(jié)合率和結(jié)合力。②有飽和及競爭現(xiàn)象2）藥物與組織器官的結(jié)合：可致藥物的貯積。11藥動學(xué)93）特殊屏障：包括血-腦脊液屏障、胎盤屏障、血-眼屏障等。

血-腦脊液屏障：由緊密連接的血管內(nèi)皮細(xì)胞與外周的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成。只有脂溶性非解離型藥物易通過。但延髓催吐化學(xué)感受區(qū)及下丘腦處此屏障作用弱，易受某些藥物影響。4）體液pH：引起藥物不均勻分布。5）器官血流量：可引起藥物分布不勻及再分布(redistribution)。（三）代謝(metabolism)12藥動學(xué)101、概念：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程。2、參與藥物代謝的酶：1）微粒體酶系：特點(diǎn)：專一性低；活性有限，且可因生理、病理、化學(xué)物質(zhì)而改變；有明顯個(gè)體差異及種屬差異。2）非微粒體酶系：專一性高3）腸道菌叢的酶系。3、代謝的方式：Ⅰ相（氧化、還原、水解）

Ⅱ相（結(jié)合）13藥動學(xué)114、代謝結(jié)果：水溶性與藥理活性改變。（四）排泄(excretion)1、概念：藥物經(jīng)排泄或分泌器官離開機(jī)體的過程。2、排泄器官：腎、膽道、肺、乳腺、汗腺等3、經(jīng)腎的排泄：腎小球?yàn)V過、腎小管分泌影響因素：腎功(肌酐清除率)、尿液pH、聯(lián)合用藥(腎小管分泌競爭)。4、經(jīng)肺排泄：氣體或揮發(fā)性液體（吸入麻醉藥）14藥動學(xué)125、經(jīng)膽汁排泄：肝腸循環(huán)

肝對藥物的處理：結(jié)合、代謝、排入膽汁三、血藥濃度隨時(shí)間的變化（一）藥動學(xué)的速率過程體內(nèi)藥量變化的微分方程：X：藥量；t：時(shí)間；k：速率常數(shù)；

n：動力學(xué)級數(shù)（n=0或1）體內(nèi)藥物的速率過程包括：一級動力學(xué)過程及零級動力學(xué)過程。15藥動學(xué)131、一級動力學(xué)過程（n=1，恒比變化）經(jīng)積分，整理后得：

(負(fù)指數(shù)方程)取對數(shù)得：(線性方程)

★

即體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)變化的量與體內(nèi)原有藥量呈固定比值。16藥動學(xué)142、零級動力學(xué)（n=0，恒量變化）經(jīng)積分，整理后得：

(線性方程)

即體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)變化的量是恒量。3、0級與一級動力學(xué)的比較Tab.17藥動學(xué)15（二）房室概念及模型1、概念：房室(compartment)：是為簡化復(fù)雜的生物系統(tǒng)而假設(shè)的機(jī)體空間；對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相似的組織或器官，可視為同一房室。2、房室模型：根據(jù)房室概念建立的藥動學(xué)數(shù)學(xué)模型。3、常見房室模型：一室模型(singlecompartmentmodel)：藥物進(jìn)入機(jī)體后，能迅速在全身各組織器官分布達(dá)平衡。Fig.18藥動學(xué)16

二室模型(twocompartmentmodel)：藥物進(jìn)入機(jī)體后，能很快進(jìn)入機(jī)體血流豐富的組織器官(中央室)，然后經(jīng)一定時(shí)間后才分布到血流較差的其它組織器官(外周室)。多室模型：超過二室以上的藥動學(xué)模型。（三）藥物的消除（elimination）1、概念：指體內(nèi)藥物經(jīng)代謝和排泄，其量及藥理活性逐漸下降的過程。

★消除=代謝+排泄Fig.Fig.19藥動學(xué)172、評價(jià)藥物總體消除速度的參數(shù)1）清除率(systemicclearance,Cls)：是機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積數(shù)。即單位時(shí)間內(nèi)能將多少體積血漿中所含藥物全部清除(ml/h)。

Cls=Cl肝+Cl腎+Cl其它（Cls=Vd×ke）2）消除速率(rateofelimination，ke)：單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除的藥物量（mg/min）。3）半衰期（half-life，t1/2）：20藥動學(xué)18（1）消除半衰期(eliminationhalf-life)：機(jī)體消除體內(nèi)一半藥物所需的時(shí)間。(只與消除有關(guān)，t1/2=0.693/ke)（2）血漿半衰期(plasmahalf-life)：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。(與消除及分布均有關(guān))

一室模型：消除半衰期=血漿半衰期；多室模型：消除半衰期≠血漿半衰期（3）靜輸即時(shí)半衰期(contextsensitivehalf-life)：靜脈輸注中，任一時(shí)間停止輸注，血漿藥物濃度下降50%所需的時(shí)間。(與靜輸持續(xù)時(shí)間及藥物消除半衰期有關(guān))Fig.21藥動學(xué)19

★同一藥物輸注時(shí)間不同其靜輸即時(shí)半衰期不同。一般是輸注時(shí)間越長其靜輸即時(shí)半衰期也越長。

★具有不同消除半衰期的藥物在同一輸注時(shí)間其靜輸即時(shí)半衰期不同。3、評價(jià)器官對藥物消除速度的參數(shù)1）器官消除速率：指器官血流恒定時(shí)，該器官在單位時(shí)間內(nèi)能消除的藥物量(mg/min)。器官消除速率=Q·(CA-CV)22藥動學(xué)20Q：通過該器官的血流速度(ml.min-1)；CA：進(jìn)入該器官的動脈血藥濃度(mg.ml-1)；CV：離開該器官的靜脈血藥濃度(mg.ml-1)。2）器官攝取率(extractionrate,E)：指器官血流灌注恒定時(shí)，該器官對某藥消除(攝取)的效率(E=0～1)。

3）器官清除率(Cl)：指某器官在單位時(shí)間內(nèi)能將多少體積血漿中的藥物全部清除(ml.min-1)。

23藥動學(xué)21

★器官清除率、器官攝取率、器官消除速率三者含義不同，但又有密切關(guān)系。4、評價(jià)肝對藥物消除速度的參數(shù)1）肝攝取率(EH)：示肝對藥物的消除效率，包括代謝、與藥物的結(jié)合、將藥物分泌入膽汁。2）肝清除率(ClH)：示肝對藥物的消除能力。

ClH=QH·EH24藥動學(xué)223）肝內(nèi)在清除率（Clint）：示藥物在肝藥酶的參與下的代謝率。與肝藥酶活性正相關(guān)。★肝藥酶活性對肝內(nèi)在清除率、肝攝取率與肝清除率的影響

★肝血流對具有不同肝攝取率的藥物的肝清除率的影響★肝藥酶活性、肝血流量對肝清除率的影響Fig.Fig.Tab.25藥動學(xué)23（四）血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系（時(shí)-效性）

血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律取決于給藥途徑及藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)。其一般規(guī)律已在藥效學(xué)中述及。（五）靜脈推注的藥動學(xué)分析靜注的特點(diǎn)是給藥量能全部快速進(jìn)入體內(nèi)。即給藥完畢時(shí)，體內(nèi)藥量=給藥量。1、一室模型：中央室（X）kX026藥動學(xué)241）主要特點(diǎn)：體內(nèi)藥物能瞬間分布達(dá)平衡；僅因消除而使血藥濃度下降。2）體內(nèi)藥量-時(shí)間方程：即：★k為一級消除速率常數(shù)3）血藥濃度-時(shí)間方程：Ct=C0e-kt取對數(shù)得：（lge=1/2.3026）27藥動學(xué)254）求藥動學(xué)參數(shù)：（1）通過：求k（2）通過：求C0（3）通過：t1/2=0.693/k求t1/2（4）通過：求Vd4）在半對數(shù)座標(biāo)上的圖：Fig.28藥動學(xué)262、二室模型：1）主要特點(diǎn)：藥物在體內(nèi)有兩種分布速率；各房室所含藥量(或藥物濃度)可不等；可因消除及分布使血藥濃度下降。2）體內(nèi)藥量-時(shí)間方程：中央室（Xc）k12周邊室（Xp）k21k10X029藥動學(xué)27經(jīng)拉氏轉(zhuǎn)換得：3）血藥濃度-時(shí)間方程：令：；則：4）在半對數(shù)座標(biāo)上的圖：Fig.305）各項(xiàng)參數(shù)的關(guān)系：

+=k10+k12+k21；=k10×k21；C0=A+B；Vc=X0/C0；k21=(B+A)/(A+B)；

;分布相半衰期(t1/2)=0.693/；消除相半衰期(t1/2)=0.693/；總分布容積(Vd)=X0/AUC=(Vck10)/藥動學(xué)2831藥動學(xué)29（六）靜脈輸注的藥動學(xué)分析靜輸?shù)闹饕攸c(diǎn)是藥物以零級動力學(xué)(恒速)進(jìn)入體內(nèi)。1、一室模型：R0：靜輸速度1）體內(nèi)藥量-時(shí)間方程：2）血藥濃度-時(shí)間方程：

★當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0，則：，即此時(shí)血藥濃度為常數(shù)(坪值)。XR0k32藥動學(xué)30將代入即得：2、二室模型：1）體內(nèi)藥量-時(shí)間方程：中央室：中央室XcR0k10外周室Xpk21k1233藥動學(xué)31周邊室：經(jīng)拉氏轉(zhuǎn)換得：2）血藥濃度-時(shí)間方程：當(dāng)t→∞時(shí)，34藥動學(xué)323）靜輸停止后的血藥濃度-時(shí)間方程：T：靜脈輸注時(shí)間；t1：停輸后時(shí)間；t=T+t14）靜輸?shù)腃-T曲線：（七）效應(yīng)室藥物濃度

效應(yīng)室：指藥物作用的效應(yīng)部位(如細(xì)胞膜、受體等)。Fig.Fig.35藥動學(xué)33

★效應(yīng)室藥物濃度變化速度總是滯后于血藥濃度。

★效應(yīng)室的藥物濃度目前尚難直接測定，但可通過藥物的效應(yīng)間接了解效應(yīng)室的藥物濃度變化。

★ke0是效應(yīng)室藥物消除速率常數(shù)。

★t1/2ke0是效應(yīng)室藥物濃度達(dá)到50%血藥物濃度所需的時(shí)間。

★

ke0與

t1/2ke0

的關(guān)系為：t1/2ke0=0.693/ke0即ke0越小，其t1/2ke0就越大。36藥動學(xué)34

★靜注給藥后，效應(yīng)室藥物濃度達(dá)峰的時(shí)間受ke0和藥物藥動學(xué)影響。對藥動學(xué)相同的不同藥物來說，ke0大者，其t1/2ke0較小，效應(yīng)室藥物濃度達(dá)峰所需時(shí)間較短，其藥物濃度峰值也較高。

★如果效應(yīng)室達(dá)到相同的濃度，則ke0小，t1/2ke0大的藥物所需的劑量>ke0大，t1/2ke0小的藥物。Fig.37第四節(jié)計(jì)算機(jī)輔助輸注

computerassistedcontinuousinfusion,CACI一、概述（一）概念計(jì)算機(jī)輔助輸注(computerassistedcontinuousinfusion,CACI)：是藥代動力學(xué)理論與計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合而形成的一種給藥方法。（二）CACI的類型1、閉環(huán)式：較理想，但目前技術(shù)不成熟。38計(jì)算機(jī)輔助輸注22、開環(huán)式：無反饋，但目前常用。目標(biāo)控制輸注(targetcontrolledinfusion,TCI)：也稱靶控輸注，是根據(jù)臨床需要而實(shí)施的，以藥物效應(yīng)為目標(biāo)的一種開環(huán)式計(jì)算機(jī)輔助輸注方法。該方法要求醫(yī)生向靶控輸注系統(tǒng)輸入目標(biāo)藥物濃度(血藥濃度或靶藥物濃度)及病人相關(guān)信息(年齡、體重等)，由計(jì)算機(jī)根據(jù)群體藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合輸入數(shù)據(jù)來制定輸注方案，并控制輸注泵實(shí)施輸注方案。

靶控輸注系統(tǒng)的組成：Fig.39計(jì)算機(jī)輔助輸注3

TCI的良好工作前提條件：1）微機(jī)使用的群體藥動學(xué)參數(shù)與病人的藥動學(xué)參數(shù)匹配良好，以保證預(yù)期藥物濃度與實(shí)測藥物濃度相似。2）醫(yī)生要了解藥物的藥效學(xué)，以確定目標(biāo)藥物濃度。

TCI目前存在的問題：1）藥動學(xué)模型存在固有缺陷：①假想藥物在房室內(nèi)迅速均勻，而實(shí)際上是不可能的；②個(gè)體差異可導(dǎo)致預(yù)期藥物濃度與實(shí)測藥物濃40計(jì)算機(jī)輔助輸注4

度出現(xiàn)差異；③機(jī)體機(jī)能狀態(tài)可能改變藥動學(xué)參數(shù)，降低模型的預(yù)測價(jià)值；④不同學(xué)者對同一藥物的研究得出的藥動學(xué)參數(shù)可有較大差異。2）缺乏反饋系統(tǒng)：不能有效調(diào)節(jié)輸注速度，達(dá)到預(yù)期效果。3）輸注泵對的計(jì)算機(jī)指令的響應(yīng)速度不夠：不能在瞬間發(fā)生響應(yīng)。4）藥效學(xué)與藥動學(xué)的精度不夠：樣本不能代表整體；個(gè)體與整體有差異；藥物相互作用等。41計(jì)算機(jī)輔助輸注3

TCI的評價(jià)指標(biāo)：預(yù)期藥物濃度與實(shí)測藥物濃度的差值。二、常用的指數(shù)衰減輸注方法1、BET方案（以三室模型為例）：先靜注負(fù)荷量（B），再輸注維持量［I(t)］。B=Cpss·Vc·W

Cpss為預(yù)期目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度

Vc為中央室表觀分布容積

W為病人體重42計(jì)算機(jī)輔助輸注42、單純指數(shù)衰減輸注（以二室模型為例）不需先給負(fù)荷量，而直接按：

進(jìn)行輸注。Cpss：預(yù)期目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度

：消除半衰期此法同樣可較快(5個(gè)分布半衰期)達(dá)到并維持一定的目標(biāo)濃度，且尤其適用于不宜快速靜注的藥物?！锼幬锏姆植及胨テ?lt;<消除半衰期43Summary第三節(jié)藥動學(xué)

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物的體內(nèi)過程；血藥濃度隨時(shí)間的變化（速率過程、房室、藥物的消除）；血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系；靜注的藥動學(xué)分析；靜輸?shù)乃巹訉W(xué)分析；效應(yīng)室藥物濃度。第四節(jié)計(jì)算機(jī)輔助輸注概述（概念；CACI的類型）；常用的指數(shù)衰減輸注方法（BET法、單純指數(shù)衰減輸注法）。44Questions1、下列概念的含義是什么：房室、0級動力學(xué)、一級動力學(xué)、器官攝取率、器官清除率、器官消除速率、肝內(nèi)在清除率、效應(yīng)室、CACI、TCI、ke0、t1/2ke02、計(jì)算機(jī)輔助輸注的優(yōu)點(diǎn)和不足各是什么？3、消除半衰期、血漿半衰期、靜輸即時(shí)半衰期各自的含義是什么？有何區(qū)別？45Topreparelessons

fornextclass

Chapter2

鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥46生物膜結(jié)構(gòu)（液態(tài)相嵌模型）Return47藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式480級與一級動力學(xué)比較特點(diǎn)動力學(xué)零級(恒量)一級(恒比)1.體內(nèi)藥量2.單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量變化與體內(nèi)原有藥量的關(guān)系3.在半對數(shù)座標(biāo)中的圖形4.半衰期(t1/2)5.其它>機(jī)體最大處置能力（過量用藥時(shí)）無關(guān)非線性不恒定當(dāng)體內(nèi)藥量減少到一定程度時(shí)可自行轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)<機(jī)體最大處置能力（治療量用藥時(shí)）正相關(guān)線性恒定Return49常見房室模型一室模型：二室模型：三室模型：中央室吸收消除中央室（1室）外周室（2室）吸收消除k10=ke+kmk12k21中央室（1室）外周室1（2室）消除k10=ke+kmk12k21外周室2（3室）k13k31★k12≠

k13吸收50器官清除率（Cl）計(jì)算公式：注：E：器官攝取率（0～1）；Q：器官血流速度（ml/min）；CA：流經(jīng)該器官的動脈血藥濃度（mg/ml）；CV：流經(jīng)該器官的靜脈血藥濃