抗血管生成藥物在惡性腫瘤中的治療現(xiàn)狀

抗血管生成藥物在惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀整理pptFolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-1186血管生成在腫瘤發(fā)生開展過程中發(fā)揮作用整理ppt抗血管生成藥物在惡性腫瘤中發(fā)揮良好療效大分子抗體貝伐珠單抗〔VEGF〕阿柏西普〔VEGFR〕雷莫蘆單抗〔VEGFR〕小分子TKI索拉非尼舒尼替尼阿西替尼布立尼布帕唑帕尼阿帕替尼FerraraN,etal.Nature.2005;438:967-974.整理ppt1胃癌篇2結(jié)直腸篇3乳腺癌篇4總結(jié)目錄

CONTENTS整理ppt晚期胃癌一線抗血管靶向藥物研究匯總藥物研究簡稱研究設(shè)計ORRP值PFSP值OSP值試驗結(jié)果貝伐珠單抗AVAGASTXP+貝伐XP+安慰劑46％37.4％P＝0.036.7月5.3月P=0.00412.1月10.1月P＝0.1陰性貝伐珠單抗AVATARXP+貝伐XP+安慰劑41％34％P＝0.356.3月6.0月P=0.4710.5月11.4月P=0.557陰性雷莫蘆單抗2014ASCO摘要4004mFOLFOX6＋雷莫蘆mFOLFOX6＋安慰劑45％46％P=0.836.44月6.74月N.S11.7月11.5月N.S陰性帕唑帕尼2015ASCO摘要4049XELOX＋帕唑帕尼57.6％NA6.5月NA10.5月NA貝伐珠單抗2014ASCO-GI摘要115XP+貝伐N.SNA8.9月NA14.3月NA索拉非尼2014ESMO摘要615XP+索拉非尼XP＋安慰劑54％52％P=0.835.6月5.3月P=0.6111.7月10.8月P＝0.66陰性阿柏西普2016ASCOGI,Oral阿柏西普+FOLFOX安慰劑+FOLFOX61.1%75%p=0.339.9月7.3月p=0.6913.7月18.7月P=0.30陰性雷莫蘆單抗RAINFALLXP+雷莫蘆單抗XP＋安慰劑在開展的隨機對照臨床試驗中，一線治療抗血管藥物目前未能有所突破整理ppt2021年ASCO-GI最新報道阿柏西普一線治療胃癌治療的隨機對照研究設(shè)計R2：1阿柏西普4mg/kg安慰劑奧沙利鉑85mg/m2亞葉酸鈣400mg/m25-FU持續(xù)2,400mg/m2奧沙利鉑85mg/m2亞葉酸鈣400mg/m25-FU持續(xù)2,400mg/m21h2h5-FU400mg/m25-FU400mg/m21h2h46h46h每兩周一次

每兩周一次

N=64主要研究終點：6個月無進展生存分層因素：PS0-1vs.2;食管/食管胃結(jié)合部癌vs.胃癌PeterC.Enzinger,etal.2021ASCOGI,Oral,abs4整理ppt整理ppt整理ppt阿柏西普治療后發(fā)生高血壓的緩解率明顯提高阿柏西普組3級高血壓0-2級高血壓P值緩解率(RR*)(N=36)14/14=100%8/22=36.4%<0.00016個月PFS(N=43)79.0%±9.4%45.8%±10.2%0.021年OS(N=43)71.4%±10.9%48.7%±11.1%0.14*根據(jù)RECIST1.1,由Dana-Farber/Harvard腫瘤中心的腫瘤影像評估系統(tǒng)進行評估PeterC.Enzinger,etal.2021ASCOGI,Oral,abs4整理ppt阿柏西普治療后發(fā)生3級高血壓的PFS明顯提高

OS有提高趨勢1.00.80.60.40.20.00510152025PFS時間(月)0-2級高血壓(n=24)：中位5.8個月3級高血壓(n=19)：中位10.9個月HR=0.5095%CI:0.25-0.97P=0.04PeterC.Enzinger,etal.2021ASCOGI,Oral,abs41.00.80.60.40.20.0051015202530OS時間(月)0-2級高血壓(n=24)：中位11.9個月3級高血壓(n=19)：中位17.5個月HR=0.7095%CI:0.34-1.47P=0.34整理ppt研究結(jié)論阿柏西普未能在FOLFOX根底上進一步提高療效兩組患者耐受均較好，除了阿柏西普組患者高血壓發(fā)生率升高阿柏西普組接近半數(shù)的患者出現(xiàn)了3級高血壓使用阿柏西普治療后發(fā)生3級高血壓的患者比照0-2級高血壓患者是否有獲益，需要更多抗VEGF治療的研究來進一步證實。PeterC.Enzinger,etal.2021ASCOGI,Oral,abs4整理pptRAINFALL研究設(shè)計分層因素：ECOGPS(0vs.1),原發(fā)腫瘤部位(胃vs.胃食管結(jié)合部)，疾病可測量性(可測量vs.不可測量)，地理位置主要終點：PFS次要終點：OS,PFS2,ORR,DCR,TTP,DOR,QOL,PK,平安性，免疫原性探索性終點：生物標志物入組標準：轉(zhuǎn)移性胃癌或者胃食管結(jié)合部腺癌既往未接受系統(tǒng)化療，輔助/新輔助化療除外ECOGPS0-1根據(jù)RECIST1.1標準病灶可測量或不可測量但可評估排除標準：HER2陽性腫瘤食管腫瘤或者鱗癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移RAM8mg/kgIV第1、8天，Q21d至PD順鉑

80mg/m2IV第1天，Q21d,6個周期卡培他濱1000mg/m2POBID,第1-14天，Q21d至PD安慰劑

8mg/kgIV第1、8天，Q21d至PD順鉑

80mg/m2IV第1天，Q21d,6個周期卡培他濱1000mg/m2POBID,第1-14天，Q21d至PD篩選AB1:1N=616隨機分組FuchsC,etal.2021ASCOGI,Poster,absTPS178.整理ppt一線治療小結(jié)在先前進行的一線抗血管治療中，所有的試驗結(jié)果均不甚滿意，包括貝伐珠單抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二線中取得成功的雷莫蘆單抗一線仍未突破2021年ASCO-GI最新報道的阿柏西普依然是陰性結(jié)果，可見抗血管藥物在晚期胃癌的一線治療仍需進行更多的探索整理ppt晚期胃癌二線抗血管靶向研究匯總藥物研究簡稱研究設(shè)計ORRP值PFSP值OSP值試驗結(jié)果舒尼替尼2013ASCO摘要4086FOLFIRI+舒尼替尼FOLFIRI+安慰劑20％29％N.S3.6月3.3月P=0.6610.5月9.0月P＝0.42陰性雷莫蘆單抗REGARD雷莫蘆安慰劑3.4％2.6％P＝0.762.1月1.3月＜0.00015.2月3.8月P=0.047陽性雷莫蘆單抗RAINBOW雷莫蘆+紫杉醇安慰劑+紫杉醇N.SN.S4.40月2.86月＜0.00019.63月7.36月P=0.0169陽性二線治療方面，舒尼替尼未取得成功而雷莫蘆單抗的兩個二線研究均獲得成功，因而得到FDA批準上市整理ppt

REGARD/RAINBOW研究設(shè)計：REGARD研究1：多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照III期研究主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和平安性RAINBOW研究2：全球、隨機、雙盲、III期研究主要終點：OS1.FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5.2.WilkeH,etal.2021ASCO-GIAbstractLBA7.雷莫蘆單抗(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSC安慰劑(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個月內(nèi)或 輔助治療后6個月內(nèi)疾病進展(N=355)患者篩選隨機分組雷莫蘆單抗8mg/kgd1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8&15Q4WN=330安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8&15Q4WN=335生存及安全跟進治療至進展或不可耐受整理pptREGARD：延長主要研究終點OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2

(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5.整理pptRAINBOW：延長主要研究終點OSWilkeH,etal.2021ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個月PBO+PTXn=335mOS=7.36個月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時間(月)晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，到達主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥整理pptREGARD：腫瘤緩解患者SwimmerPlots53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周內(nèi)到達緩解19/53(36%)RAM+PAC,6/33(18%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥6個月6/53(11%)RAM+PAC,2/33(6%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥1年79/92(86%)RAM+PAC，47/54(87%)PBO+PAC的患者在12周內(nèi)到達緩解38/79(48%)RAM+PAC,11/47(23%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥6個月10/79(13%)RAM+PAC,3/47(6%)PBO+PAC的患者緩解持續(xù)時間≥1年GyorgyBodoky,etal.2021ASCOGI,Poster,Abs45至緩解時間與緩解持續(xù)時間A:RAM+PAC755025001224364860728496108時間(周)持續(xù)生存持續(xù)緩解緩解時期開始緩解停止緩解每例緩解患者參與研究時間B:PBO+PAC755025001224364860728496108時間(周)持續(xù)生存持續(xù)緩解緩解時期開始緩解停止緩解每例緩解患者參與研究時間整理pptREGARD：特殊不良反響HansjochenWilke,,etal.LancetOncol2021;15:1224–35RAM+PTX（N=327）PBO+PTX（N=329）不良事件各級（%）>=3級（%）各級（%）>=3級（%）出血41.94.317.92.4鼻紐30.607.00高血壓25.114.75.82.7蛋白尿16.81.26.10胃腸道反應10.13.76.11.5腎功能6.71.84.30.9感染5.80.63.60靜脈栓塞4.02.46.63.3心臟毒性2.40.61.20.6動脈栓塞1.80.91.50.9胃腸穿孔1.21.20.30整理pptREGARD/RAINBOW研究結(jié)論REGARD研究對于轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌患者，一線鉑類和/或FU治療進展后Ramucirumab較撫慰劑統(tǒng)計學顯著性改善OS與PFSRAINBOW研究到達主要研究終點-RAM+PTX獲得了有統(tǒng)計學意義的OS提高>2個月，死亡風險下降19%-PFS和ORR也有統(tǒng)計學意義獲益

RAINBOW研究和最近發(fā)表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥該研究作為最大的二線治療研究，證實了胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線抗血管治療的有效性HansjochenWilke,,etal.LancetOncol2021;15:1224–35整理ppt二線治療小結(jié)在二線隨機對照臨床試驗中，舒尼替尼研究未能提高患者總生存雷莫蘆單抗的REGARD研究跟撫慰劑對照獲得陽性結(jié)果另一個二線研究跟紫杉醇單藥比照依然取得陽性結(jié)果因此雷莫蘆單抗得到FDA批準上市并獲得NCCN指南推薦，但在中國仍未上市整理ppt晚期胃癌三線抗血管靶向研究藥物研究簡稱研究設(shè)計ORRP值PFSP值OSP值試驗結(jié)果瑞格菲尼INTERATE瑞格菲尼安慰劑3％2％N.S2.6月0.9月＜0.00015.8月4.5月P＝0.11陽性阿帕替尼阿帕替尼安慰劑31.8％11％P＝0.0022.6月1.8月＜0.00016.5月4.7月P=0.0149陽性胃癌三線治療方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均獲得成功，但經(jīng)過中國CFDA批準上市的只有阿帕替尼整理ppt全球、多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照的II期臨床研究11包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國中心入組時間2021.11-2021.022021ASCOOralAbstractSession,Abs4003.一、二線治療失敗的晚期胃食管癌瑞格菲尼160mg(4?40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC安慰劑4片po.QD,d1-21,q28d+BSC2:1R進展瑞戈菲尼組+BSC直至二次進展研究者決定后續(xù)治療INTEGRATE研究：一項隨機對照的瑞格菲尼治療經(jīng)治的晚期胃癌患者的Ⅱ期研究研究設(shè)計分層因素一線VS二線地理區(qū)域整理ppt2021ASCOOralAbstractSession,Abs4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位0.9個月REG(n=97)，中位2.6個月HR=0.40(95%CI:0.28-0.59)P<0.0001時間(月)PFS主要終點：PFS整理ppt2021ASCOOralAbstractSession,Abs4003.0.050.100.200.400.800.0324<0.00010.0015<0.00010.00070.00010.02<0.00010.01<0.0001<0.00010.01720.07620.00020.00370.00010.003<0.00010.61(0.39-0.97)0.12(0.06-0.27)0.40(0.22-0.73)0.40(0.25-0.65)0.41(0.23-0.70)0.37(0.22-0.64)0.50(0.27-0.92)0.34(0.21-0.56)0.49(0.28-0.86)0.32(0.19-0.55)0.38(0.24-0.60)0.45(0.23-0.90)0.54(0.27-1.09)0.34(0.18-0.62)0.39(0.24-0.65)0.42(0.23-0.78)0.37(0.18-0.76)0.40(0.28-0.59)ANZ/加拿大韓國<60≥60<3≥3OGJ胃/其它一線二線否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地區(qū)年齡(歲)嗜中性/淋巴比例原發(fā)灶部位治療時機腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移灶數(shù)量血漿VEGF-A所有患者HR(95%CI)PPREGPBOPFS亞組分析整理ppt2021ASCOOralAbstractSession,Abs4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位4.5個月REG(n=97)，中位5.8個月HR=0.74(95%CI:0.51-1.08)P=0.11時間(月)OS次要終點：OS整理ppt研究結(jié)論相對撫慰劑，瑞戈菲尼在多數(shù)病人中可以顯著延長PFS，但是對于OS并沒有觀察到延長的趨勢不同的地區(qū)患者在PFS上的獲益是有差異的，但是在所有的區(qū)域以及其他亞組都是獲益的瑞戈菲尼在該研究的復發(fā)性胃食管癌患者中平安性和耐受性良好，同前期報道結(jié)果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期臨床研究已經(jīng)獲批開展2021ASCOOralAbstractSession,Abs4003.整理ppt阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性胃癌中的一項隨機、雙盲、與撫慰劑對照的III期研究研究設(shè)計多中心、隨機、雙盲、設(shè)撫慰劑對照的臨床研究。既往接受2線治療失敗的進展期胃癌（N=273）阿帕替尼850mgpo.QD,28天為1周期（N=181）安慰劑po.QD,28天為1周期（N=92）2:1交叉入組（N=14）RJinLietal,JClinOncol2021,Feb16.28天為一個治療周期分層因素：轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量〔≤2比照＞2〕整理ppt主要研究終點—OS〔FAS和PPS人群〕nmOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑組914.7(3.6-5.4)OS〔FAS〕JinLietal,JClinOncol2021,Feb16.nmOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑組715.0(4.3-5.9)OS〔PPS〕整理ppt次要研究終點—PFS〔FAS和PPS人群〕nmPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑組711.9(1.1-1.7)nmPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑組911.8(1.4-1.9)PFS(FAS)PFS(PPS)JinLietal,JClinOncol2021,Feb16.整理ppt次要研究終點—腫瘤緩解率ORR=ObjectiveResponseRate;DCR=DiseaseControlRate.JinLietal,JClinOncol2021,Feb16.整理ppt阿帕替尼組（n=176）安慰劑組（n=91）P值手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155高膽紅素血癥7.39%6.59%1.0000血紅蛋白減低6.25%4.40%0.7799GGT升高6.25%6.59%1.0000中性粒細胞減少5.68%1.10%0.1045低磷血癥5.11%2.20%0.3417JinLietal,JClinOncol2021,Feb16.平安性：3/4級不良反響〔發(fā)生率≥5%〕整理ppt研究結(jié)論阿帕替尼是第一個被證實能改善晚期胃癌生存獲益的小分子靶向VEGFR阿帕替尼單藥是晚期胃癌患者二線治療失敗后的新選擇JinLietal,JClinOncol2021,Feb16.整理ppt三線治療小結(jié)三線治療方面，瑞格菲尼研究到達主要終點PFS有獲益，但是OS并未顯著延長。在國內(nèi)也未上市。阿帕替尼的OS和PFS均有顯著延長，被CFDA批準上市，是目前國內(nèi)唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向藥物整理ppt1胃癌篇2結(jié)直腸篇3乳腺癌癌4總結(jié)目錄

CONTENTS整理ppt隨著治療選擇的開展,改善了mCRC預后BSC,bestsupportivecare.CunninghamD,etal.Lancet1998;352(9138):1413-1418.VanCutsemE,etal.BrJCancer.2004;90(6)RothenbergM,etal.JClinOncol.2003;21(11):2059-2069.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-2342.CunninghamD,etal,NEnglJMed.2004;351(4):337-345.VanCutsemE,etal.NEnglJMed.2021;360(14):1408-1417.VanCutsemE,etal.JClinOncol,2007;25(13):1658-1664.VanCusemE,etal.JClinOncol.2021;30(28):3499-3506.CrotheyA,etal.Lancet,2021;381(9863):303-312.TabemeroJ,etal.LancetOncol.2021;16(5):499-508.MayerRJ,etal.NEnglJMed.2021;372(20):1909-1919.3020100Time(months)中位OS1980s1990s2000s2010BSC5-FUIrinotecan1Capecitabine2Oxaliplation3Bevacizumab4Cetuximab5.6Panitumumab7Aflibercept8Regorafenibt9Ramucirumab10TAS-10211Apatinib轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的分子標記物mCRC的分子標記物：新信息DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed.2021;369(11):1023-1034.*15%-20%dependingonclinicaltrialsource17%RASmutantnon-exon2結(jié)直腸癌診療路徑ModifiedfromNCCNguideline轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌病灶可切除病灶不可切除手術(shù)新輔助化療2-3月FOLFOXCapeOx卡培他濱5-FU/亞葉酸鈣FOLFIR+貝伐珠單抗伊立替康阿伯西普雷莫蘆單抗西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLOFOX/CapeOx輔助化療＜1年化療以前未化療或化療＞1年手術(shù)再評估轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐豢汕谐中g(shù)續(xù)用原新輔助治療強效化療新輔助腫瘤生長新輔助腫瘤不生長可耐受不可耐受FOLFOXCapeOxFOLFOX/貝伐珠單抗CapeOX/貝伐珠單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/貝伐珠單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）卡培他濱/貝伐珠單抗5-FU/亞葉酸鈣西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/貝伐珠單抗阿柏西普或雷莫蘆單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）伊立替康伊立替康/貝伐珠單抗或阿柏西普或雷莫蘆單抗伊立替康/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXCepeOxFOLFOX/貝伐珠單抗CapeOX/貝伐珠單抗FOLFOX/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）機體功能較好機體功能差支持治療伊立替康/西妥昔單抗或帕尼單抗（KRAS/NRAS野生型）帕尼單抗西妥昔單抗瑞戈非尼/阿帕替尼臨床試驗姑息治療阿帕替尼一線二線三線三線后進展整理pptKRAS野生型患者中，標準化療聯(lián)合抗血管生成和EGFR單抗療效相當2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（—）ORR（—）OS（—）29VS29.9貝伐珠單抗VS西妥昔單抗10.1VS10.9貝伐珠單抗VS帕尼單抗P=0.35358VS62P=0.183貝伐珠單抗VS西妥昔單抗P=0.34主要研究終點整理pptRAS野生型患者中兩種靶向藥物OS相當Heinemann,etal.LancetOncol2021.VenookA,etal.2021ASCOAbstractLBA3.KRAS

RASWTOSmCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)N=1140R西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI1:1主要研究終點：ITT人群OSP=0.4080405研究ITT=意向治療;ORR=總緩解率;OS=總生存期Chemo+西妥昔單抗Chemo+貝伐珠單抗29.0

31.229.9

32.0整理pptmCRC患者，姑息治療不可切除肝和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+CT雙藥EGFR抑制劑

±伊立替康

瑞戈非尼BSC貝伐珠單抗

+CT雙藥瑞戈非尼BSCEGFR抑制劑

+CT雙藥分子檢測所有RASWT(48%)任何RASMT(52%)貝伐珠單抗

+CT雙藥PD1PD2PD3PD4貝伐珠單抗

+CT雙藥貝伐珠單抗

+CT雙藥抗血管生成治療具有普適性(野生型或突變)阿帕替尼整理ppt間隔治療持續(xù)化療維持治療高強度、低毒性在標準的高強度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強度、低毒性的藥物持續(xù)化療一線治療：維持治療是一種理想選擇高強度、高毒性標準化療持續(xù)治療至疾病進展或毒性不可耐受低強度、低毒性在標準的高強度化療中間完全停止化療整理ppt小分子VEGFRTKI在維持方面的患者依從性優(yōu)勢，值得探索一線維持治療的循證學依據(jù)當以氟尿嘧啶類為根底的聯(lián)合化療方案出現(xiàn)了嚴重的神經(jīng)毒性后，應盡早考慮停止奧沙利鉑的使用，并以其它療效確切副反響小的藥物進行維持，直至腫瘤進展大型晚期腸癌臨床研究設(shè)計均以治療至疾病進展為原則OPTIMOX1&2奠定維持治療的價值權(quán)威指南建議晚期腸癌患者接受維持治療直至疾病進展deGramontDouillardSaltzN9741TournigandNO16966MACRO5-FU/LVvs.FOLFOX45-FU/LVvs.FOLFIRI5-FU/LVvs.IFLIFLvs.IROXvs.FOLFOXFOLFOX6vs.FOLFIRIXELOX±Bev.Vs.FOLFOX±BevXELOX+Bev.→Bev.Vs.XELOX+Bev停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進展，療效相當，不良反應顯著降低與間歇治療相比，維持治療至疾病進展顯著延長DDC、PFS整理pptRegorafenib(BAY71-4506),

一種靶向多個腫瘤通路的口服多激酶抑制劑WilhelmSM,etal.IntJCancer.2021;129(1):245-255.MrossK,etal.ClinCancerRes,2021;18(9):2658-2667.StrumbergD,etal.ExpertOpinInvestDrugs,2021;21(6):879-889Regorafenib抑制增殖抑制腫瘤微循環(huán)信號傳導抑制腫瘤血管生成KITPDGFRRETPDGFR-βFGFRVEGFR1-3TIE2生化功能瑞戈非尼IC50Mean±SDnmol/L(n)VEGFR113±0.4(2)MurineVEGFR24.2±1.6(10)MufineVEGFR346±10(4)TIE2311±46(4)PDGFR-β22±3(2)FGFR-1202±18(6)KIT7±2(4)RET1.5±0.7(2)RAF-12.5±0.6(4)B-RAF28±10(6)B-RAFV600E19±6(6)整理pptCORRECTandCONCUR研究CORRECTCONCURNumberofpatientsrandomized760204Enrollment16countiesinEurope,North-America,Asia-Pacificregion,restoftheworldChina,HongKong,Taiwan,SouthKOREA,VietnamPriortargetedbiologictherapy:bevaczumab;cetuximab/panitumumab(KRASwild-type)RequiredAllowed,butnotrequiredPrimaryanalysisofOS(assumed33.3%improvement;HR0.75favoringregorafenib)One-sidedalpha0.02590%powerOne-sidealpha0.2080%powerSratificationfactorsforrandomizationPrevioustreatmentwithVEGF-targetingdrus;timefrommCRCdiagnosis(≥18vs＜18months);geographicregionNumberofmetastaticsites(singlevsmultiple);timefrommCRCdiagnosis(≥18vs＜18months)

HR,hazardratio;OS;overallsurvival;R,randomization經(jīng)標準治療后進展的mCRC患者瑞戈非尼160mg/天3weekson/1weekoff(4-weekcycle)安慰劑主要研究終點OSR2:1所有患者均接受最好的護理治療直至進展、死亡、不能耐受的毒性反應或拒絕用藥每8周進行放射學評估整理ppt阿帕替尼治療mCRC的II期臨床研究隨機、開放、單中心的試驗設(shè)計主要研究終點：客觀緩解率〔ORR〕次要研究終點：疾病控制率〔DCR〕、無進展生存期〔PFS〕、總生存期〔OS〕、生活質(zhì)量評分〔QoL〕、平安性≥二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者ECOG評分0-1預計生存期≥3月R阿帕替尼500mg

qd（28天為1周期）（N=20）阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=20）隨訪至疾病進展或符合終止標準整理ppt阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效

阿帕替尼Ⅱ期阿帕替尼Ⅰ期Regorafenib

Ⅲ期(CORRECT)

500mgqd750mgqd結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌不可評價341CR0000PR0125SD10515202PD7107未評價即死亡001客觀反應率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%總計202032505阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較整理ppt藥物阿帕替尼Regorafenib指標500mg組（N=24）750mg組（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進一步開發(fā)的潛力納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析