醫(yī)藥行業(yè)中國(guó)創(chuàng)新藥出海深度報(bào)告：晨曦朝霞揚(yáng)帆起積厚流光展華章

晨曦朝霞揚(yáng)帆起，積厚流光展華章-證券分析師葉寅投資咨詢資格編號(hào)：S1060514100001韓盟盟投資咨詢資格編號(hào)：S1060519060002生物醫(yī)藥行業(yè)強(qiáng)于大市維持2024年3月8日請(qǐng)務(wù)必閱讀正文后免責(zé)條款>出海為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥創(chuàng)造機(jī)遇，提升市場(chǎng)空間。1）全球醫(yī)藥市場(chǎng)總體規(guī)模遠(yuǎn)大于中國(guó)本土市場(chǎng)，創(chuàng)新藥的出?？梢詾橹袊?guó)醫(yī)藥公司帶來(lái)更高的獲利空間。2）由于專利保護(hù)，藥品在專利期內(nèi)的銷售額往往更高，出?？梢詭椭鷦?chuàng)新藥在不同的國(guó)家獲得專利保護(hù)，從而拓展藥品在專利期內(nèi)總體的銷售額。3）中美衛(wèi)生總費(fèi)用構(gòu)成具有差異，美國(guó)以私人健康保險(xiǎn)為重點(diǎn)的健康保險(xiǎn)為主，中國(guó)以社會(huì)衛(wèi)生支出為主。中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)以“?；尽睘橹攸c(diǎn)，出海后的創(chuàng)新藥產(chǎn)品在美國(guó)的定價(jià)往往遠(yuǎn)高于中國(guó)。4）中國(guó)的創(chuàng)新藥政策不斷推陳出新，為創(chuàng)新藥出海做出政策保障。同時(shí)，審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)逐步同國(guó)際接軌。5）國(guó)內(nèi)醫(yī)藥公司面臨融資困難，創(chuàng)新藥出海將成為其走出困境的重要方法，帶來(lái)新的融資渠道。>創(chuàng)新藥出海成功案例分析：臨床價(jià)值高、與海外受讓方公司管線契合度高、以及研發(fā)進(jìn)度靠前是成功的關(guān)鍵因素。1）臨床價(jià)值高是出海成功的一大關(guān)鍵因素。例如，澤布替尼在臨床實(shí)驗(yàn)療效上擊敗伊布替尼，成為“同類最佳”。2）此外，以西達(dá)基奧侖賽與強(qiáng)生公司的合作為例，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥與海外受讓方公司的管線契合度高，也是創(chuàng)新藥“借船出海”成功的關(guān)鍵要素之一。強(qiáng)生公司在難治性多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥已經(jīng)有三款產(chǎn)品，分別屬于單抗和雙抗，CAR-T產(chǎn)品可以作為其管線的補(bǔ)充，提高強(qiáng)生公司在該適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)力。3）進(jìn)度靠前的創(chuàng)新藥管線可以較競(jìng)爭(zhēng)者更快速地上市，盡早搶占更多市場(chǎng)空間，從而獲得更高的銷售利潤(rùn)。進(jìn)度靠前的管線是出海交易的“寵兒”，中國(guó)在雙抗、ADC和CAR-T等領(lǐng)域的發(fā)展使市場(chǎng)中有逐漸增多的全球研發(fā)進(jìn)度靠前、有更高出海機(jī)會(huì)的管線。海未來(lái)值得關(guān)注的方向。1）創(chuàng)新藥技術(shù)不斷推陳出新，不同于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家布局早、具有優(yōu)勢(shì)的化學(xué)藥、單抗藥等領(lǐng)域，新興的雙抗、CAR-T和ADC等創(chuàng)新藥產(chǎn)品是中國(guó)創(chuàng)新藥出海的好機(jī)會(huì)。在2020-2023年的出海licenseout管線中，雙抗、CAR-T和ADC在出?？傢?xiàng)目和總金額中占據(jù)重要地位。其三者總交易數(shù)占據(jù)2020-2023年總交易數(shù)的29%，其披露的總交易金額占據(jù)2020-2023年披露的總交易金額的69%。2）除傳統(tǒng)的ADC藥物外，雙抗、小分子、多肽偶聯(lián)藥物是未來(lái)發(fā)展的一大方向。全球的相關(guān)管線主要集中在臨床前，少數(shù)進(jìn)入臨床II期、III期或申請(qǐng)上市階段。在這些領(lǐng)域，中國(guó)公司的相關(guān)管線在全球的在研管線總數(shù)中所占比例較高，可為將來(lái)的出海做儲(chǔ)備。中國(guó)和全球在小核酸方面的管線布局所涉及的適應(yīng)癥整體較為一致，有利于國(guó)產(chǎn)相關(guān)創(chuàng)新藥向海外有相關(guān)興趣的公司出售。2024年1月，舶望制藥與諾華簽訂許可和合作協(xié)議，將治療心血管疾病的小核酸管線授權(quán)給諾華，涉及交易總金額41.65億美元，開(kāi)啟了國(guó)產(chǎn)小核酸出海的先河。會(huì)的公司，例如百濟(jì)神州、金斯瑞、冠昊生物、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、億帆醫(yī)藥、翰森制藥、石藥集團(tuán)、康寧杰瑞、康方生物等。22創(chuàng)新藥出海：為本土公司開(kāi)拓市場(chǎng)空間面向未來(lái)：從前沿發(fā)展看創(chuàng)新藥出海未來(lái)方向30尋找更廣闊的市場(chǎng)：全球市場(chǎng)總體規(guī)模大，為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的增長(zhǎng)提供空間0全球醫(yī)藥市場(chǎng)總體規(guī)模為中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模的六倍以上。預(yù)計(jì)2030年，全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)到2.091萬(wàn)億美元，中國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)到3707億美元，全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模仍為中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模的五倍以上。出?？梢宰寚?guó)產(chǎn)創(chuàng)■化學(xué)藥2018201920202021204004000■■生物藥■中藥44充分利用專利保護(hù)期：專利保護(hù)期內(nèi)銷售額更高，創(chuàng)新藥出?！耙钥臻g換時(shí)間”JournalofGenericMedicines的統(tǒng)計(jì)，在各類藥品（膽固醇和甘油三酯、抗精神疾病、抗代謝和抗糖尿病）初代產(chǎn)品專利到期后，銷售額往往會(huì)出現(xiàn)斷崖式下降。藥品在專利到期后會(huì)迎來(lái)仿制藥的沖擊，單價(jià)和市占率均虛線代表該類藥品中初代產(chǎn)品專利到期的時(shí)間點(diǎn)膽固醇和甘油三酯類藥品抗代謝類藥品抗精神疾病類藥品抗代謝類藥品抗糖尿病類藥品55尋找市場(chǎng)空間最大的出口國(guó)：發(fā)達(dá)地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)，美國(guó)市場(chǎng)“一枝獨(dú)秀”份額由美、日、德、法、意、英、西、加、韓等發(fā)達(dá)國(guó)家占據(jù)主導(dǎo)地位，其中美國(guó)的藥品市場(chǎng)空間在全球市場(chǎng)中占有份額圖表4各國(guó)的藥品市場(chǎng)在全球藥品總市場(chǎng)中占有的份額4%2016年2021年66尋找市場(chǎng)空間最大的出口國(guó)：發(fā)達(dá)地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)，美國(guó)市場(chǎng)“一枝獨(dú)秀”法國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)和英國(guó)的衛(wèi)生總費(fèi)用在GDP中圖表5各國(guó)的衛(wèi)生總費(fèi)用以及其在GDP中的占比衛(wèi)生總費(fèi)用（十億美元）衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP百分比2050199819992000207740%，在總體醫(yī)療支付體系中的占比為30%，圖表62022年美國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用構(gòu)成拆解圖表7美國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用構(gòu)成隨時(shí)間的變化聯(lián)邦醫(yī)療補(bǔ)助其他第三方付費(fèi)者（項(xiàng)目）%私人健康保險(xiǎn)聯(lián)邦醫(yī)療補(bǔ)助其他第三方付費(fèi)者（項(xiàng)目）%聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)兒童健康保險(xiǎn)計(jì)劃聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)聯(lián)邦基金十億美元州（當(dāng)?shù)兀┗鹇?lián)邦基金十億美元衛(wèi)生投資現(xiàn)金支出衛(wèi)生投資其他第三方付費(fèi)者（項(xiàng)目）公共衛(wèi)生活動(dòng)公共衛(wèi)生活動(dòng)40%健康保險(xiǎn)健康保險(xiǎn)20%20%088中國(guó)醫(yī)療支付體系：社會(huì)衛(wèi)生支出占主導(dǎo)地位，健康險(xiǎn)比重較低圖表82022年中國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用構(gòu)成拆解政府衛(wèi)生支出社會(huì)衛(wèi)生支出個(gè)人衛(wèi)生支出億人民幣400000%政府衛(wèi)生支出社會(huì)衛(wèi)生支出個(gè)人衛(wèi)生支出%90%40%30%20%990中美衛(wèi)生總費(fèi)用對(duì)比：美國(guó)總量高且增速平緩，中國(guó)增長(zhǎng)迅速但總量仍然較低10%，表明中國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)發(fā)展快速。在衛(wèi)生費(fèi)用的總量上，中國(guó)相比美國(guó)仍有不足，美國(guó)的高支出可以為創(chuàng)新藥的出海提的占比隨時(shí)間的變化十億美元美國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用美國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP比重美國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用速0252050比隨時(shí)間的變化 億人民幣% 億人民幣%40000025205011出海抬高單價(jià)想象空間：美國(guó)支付體系抬高價(jià)格上限，高品質(zhì)藥品如魚(yú)得水的定價(jià)往往遠(yuǎn)高于中國(guó)本土。以在海外上市的本土創(chuàng)新藥為例，澤布替尼、西達(dá)基奧侖賽、本維莫德、特瑞普利單抗和尼在美國(guó)的定價(jià)可以比中國(guó)本土定價(jià)高數(shù)倍到數(shù)十倍。國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海后，相同的產(chǎn)品圖表12國(guó)產(chǎn)出海創(chuàng)新藥在本土與美國(guó)的定價(jià)對(duì)比圖表13進(jìn)口重磅創(chuàng)新藥在中國(guó)與美國(guó)的定價(jià)（80mg*64粒）（120粒/瓶）賽--（60g/管）抗（240mg/瓶）（240mg/瓶）愛(ài)優(yōu)特2513.70元/盒（5mg*7粒）25200美元（5mg*21粒）究所抗元/支,（40mg/0.4ml）4周用量）（每三周用量）度普利尤（300mg/2mL）（10mg）（每月用量）12創(chuàng)新藥相關(guān)的主要政策或事件政策或事件的影響和意義原CFDA加入ICH促進(jìn)藥品審評(píng)制度與國(guó)際接軌，增強(qiáng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力2017-10《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》鼓勵(lì)開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)，提高實(shí)驗(yàn)質(zhì)量；加快臨床急需藥品審評(píng)審批；鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新《關(guān)于調(diào)整藥物臨床實(shí)驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》注重藥品安全性，加強(qiáng)評(píng)審中心與開(kāi)發(fā)者的交流，縮短創(chuàng)新藥臨床實(shí)驗(yàn)花費(fèi)的時(shí)間《中華人民共和國(guó)藥品管理法》綜合運(yùn)用多種處罰措施，嚴(yán)格監(jiān)管、嚴(yán)厲處罰；圍繞提高藥品質(zhì)量，全面系統(tǒng)地規(guī)范對(duì)藥品管理制度；鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新明確定義了四個(gè)審評(píng)加速通道-突破性治療、優(yōu)先審評(píng)審批，鼓勵(lì)相應(yīng)藥品的開(kāi)發(fā)2021-11《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)：當(dāng)計(jì)劃選擇安慰劑或BSC（最佳支持治療）作為對(duì)照藥時(shí)，則應(yīng)確保該適應(yīng)癥在臨床中確無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，當(dāng)有BSC時(shí)，應(yīng)優(yōu)選BSC作為重點(diǎn)布局基因治療及細(xì)胞治療產(chǎn)品、基于反義緊跟國(guó)際最前沿科技13 圖表15中國(guó)A股尚未盈利的醫(yī)藥公司2023年第三季度貨幣資金圖表16中國(guó)A股尚未盈利的醫(yī)藥公司2023年第三季度的貨幣資金可供其研發(fā)費(fèi)用消耗的時(shí)長(zhǎng)億人民幣2000百濟(jì)神州澤璟制藥天智航海創(chuàng)藥業(yè)微電生理盟科藥業(yè)年1創(chuàng)新藥出海：為本土公司開(kāi)拓市場(chǎng)空間145產(chǎn)品名出品中國(guó)公司靶點(diǎn)產(chǎn)品種類海外獲批適應(yīng)癥出海上市年份上市狀態(tài)出海形式AhR斑塊狀銀屑病PD-1VEGFR艾貝格司亭“化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥16創(chuàng)新藥出海成功原因之一：具有獨(dú)特的臨床價(jià)值從臨床實(shí)驗(yàn)出發(fā)，看療效和安全的稀缺性：澤布替尼是主要治療淋巴瘤的BTK抑制劑，目前在美國(guó)已經(jīng)上市的同靶點(diǎn)抑制劑共有4款，其中達(dá)沙替尼是從技術(shù)更新出發(fā)，看療法稀缺性：西達(dá)基奧侖賽主要治療難治性多發(fā)性骨髓瘤，該疾病目前的主要療法為蛋白酶體抑制劑(伊莎佐米等)和免那度胺等)。對(duì)于傳統(tǒng)療法無(wú)法治愈的患者，CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽可以作為新選項(xiàng)。西達(dá)基奧侖賽是目前為止唯一一款在美國(guó)上市的治從患者用藥方便性角度出發(fā)，看劑型稀缺性：劑型，本維莫德為乳膏劑型，在皮膚表面涂抹即可，增加了用藥的便捷程度，降低了操作難度。本維莫德兼具創(chuàng)新藥的靶向性和用藥便捷性，有利于提從分子設(shè)計(jì)角度出發(fā)，看結(jié)構(gòu)稀缺性：艾貝格司亭α是G-CSF靶向的抗體，用于治療中性粒細(xì)胞減少癥。G-CSF靶向藥初代產(chǎn)品的主要缺點(diǎn)為在血液中半衰期短。第二代產(chǎn)品將PEG分子接在抗體上，以提高分子量從而提升半衰期的長(zhǎng)度。然而PEG分子為對(duì)人體有毒性的化學(xué)分子，艾貝格司亭α采用融17澤布替尼：同類最佳，頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中擊敗伊布替尼其12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（94.9%VS84.0%）和客觀緩解率（78.3%VS62.5%）均高于伊布替尼。更低的心房顫動(dòng)率（2.5澤布替尼和伊布替尼頭對(duì)頭阿卡替尼和伊布替尼頭對(duì)頭澤布替尼（n=207）伊布替尼(n=208)阿卡替尼（n=268）伊布替尼（n=265）1發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法（standardofcareCAR-T療法西達(dá)基奧侖賽的治療效果更佳。在客觀緩解率ORR和總體微小殘留病灶陰性率（MRDnegative）兩項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)上，西達(dá)基奧侖賽均帶來(lái)顯著提升。≥CR18創(chuàng)新藥出海成功原因之二：與受讓方公司的管線和發(fā)展需求契合度高奧侖賽進(jìn)行合作為例。以醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)對(duì)強(qiáng)生公司的業(yè)務(wù)線進(jìn)行觀察，強(qiáng)生公司在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥上進(jìn)行深度布賽的加入彌補(bǔ)了強(qiáng)生公司管線中CAR-T療法的缺口。國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥管線與海外公司的重點(diǎn)發(fā)展適應(yīng)癥和產(chǎn)品梯隊(duì)缺口相適應(yīng)，是Johmson&Johmson深度布局多發(fā)性骨髓瘤體抑制劑(伊莎佐米等)和免疫調(diào)節(jié)劑(來(lái)那度胺等)。多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)生在骨髓中的癌癥，特點(diǎn)是血漿細(xì)胞異常和繁殖失控，從骨髓中約1%的細(xì)胞增加到大多數(shù)骨?2015年上市?FDA授予突破性療法資格?2022年上市?CD3/BCMA雙抗，以CD3為錨招募T細(xì)胞，以BCMA為靶消滅腫?2023年上市?CD3/GPRC5D雙抗，以CD3為錨招募T細(xì)胞，以GPRC5D為靶消GPRC5D是新的靶點(diǎn)選擇。?FDA授予突破性療法資格?2022年上市創(chuàng)新藥出海成功原因之三：研發(fā)進(jìn)度靠前全球研發(fā)現(xiàn)狀對(duì)比（2024-02）VEGF-A;PD-1全球目前僅兩款同靶點(diǎn)的在研雙抗，康A(chǔ)DC全球共23條同靶點(diǎn)的ADC，尚無(wú)產(chǎn)品上CD19;CD20VEGF-A;PDL-1全球目前僅兩款同靶點(diǎn)的在研雙抗，普ADC全球僅一款同靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品201“借船出海”：國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout已初具規(guī)模藥物類型交易金額主要涉及靶點(diǎn)小分子藥品有披露的在1億美元左右平均每年1~2例小分子為主數(shù)百萬(wàn)到數(shù)億美元之間mTORC1、p38γ、DPP-4、VEGFR、FGFR、Rafkinase、AhR、c-Met、HER2平均每年約4例CAR-T數(shù)億到20億美元之間，超過(guò)10億的有3例免疫檢查點(diǎn)類；治療自免疾病IFNα2、BRAF、GSNOR共近40例平均每年7~8例ADC、CAR-T數(shù)千萬(wàn)到數(shù)十億美元之間，最高可接近百億美元，超過(guò)10億的超過(guò)30例CSF-1R、DPP-1、KRASG12D、DLL3、HER3、HER2、ILT7、USP1、OX40共近200例平均每年約50例2015-20192015-2019加速發(fā)展2006-2010出海起步2011-2014緩步上升2020-2023形成規(guī)模22圖表222020-2023年國(guó)產(chǎn)雙抗、CAR-T和ADC的出海情況匯總該類型2020-2023年交易總數(shù)在2020-2023年的該類型2020-2023在2020-2023年的主要涉及的轉(zhuǎn)讓方中國(guó)公司雙抗7.5%221.38億美元HER2、4-1BB、HER3、EGFR、PDL-1、VEGF-A、科望醫(yī)藥、普米斯、藥明生物、和鉑醫(yī)藥、康方生物、博奧信、石藥集團(tuán)、復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞、信達(dá)生物AstellasPharma、BioNTech、CullinanOncology、GSK、阿斯利康、Sanofi、羅氏5.9%36.86億美元4%GPC3、DLL3、BCMA西比曼生物科技、傳奇生物、森朗生物、普瑞金、科濟(jì)藥業(yè)、合源生物、信達(dá)生物羅氏、阿斯利康、強(qiáng)生、諾Galapagos、印度瑞迪博士、inno.NADC385.65億美元41%B7-H3、MSLN、CLDN18.2、B7-H4、HER3、TROP2、GPRC5D、HER2、nectin-4、禮新醫(yī)藥、科倫博泰、多禧生物、石藥集團(tuán)、云頂新耀、百奧賽圖、信諾維、康諾亞、映恩生物、啟德醫(yī)藥、百力司康、宜聯(lián)生物、翰森制藥、和鉑醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、藥明生物OnaTherapeutics、Seagen、BioNTech、MyricxPharma、2雙抗：三大主流方向均有出海雙抗創(chuàng)新藥在全球密集上市，目前共有12款產(chǎn)品上市，從2020年以來(lái)，已經(jīng)有14個(gè)國(guó)產(chǎn)雙抗創(chuàng)新藥項(xiàng)目出海，涉及CD3、PD-1、雙抗種類發(fā)展現(xiàn)狀出海情況?靶點(diǎn)關(guān)注CD3/CD16/CD47?受MNC公司關(guān)注度高，臨床前即可獲得好價(jià)格1）藥明生物2023年1月CD3與未知靶點(diǎn)雙抗臨床前管線以合方式與GSK交易，與其余至多三款產(chǎn)品一起總金額15億美元2）和鉑醫(yī)藥2022年4月CD3與CLDN18.2雙抗臨床前管線以合作/許激動(dòng)劑，以及免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑+免疫檢查點(diǎn)激?全球僅康方生物卡度尼利單抗一款上市產(chǎn)品，僅在中國(guó)獲批上市目前共7項(xiàng)出海交易屬于該領(lǐng)域，涉及PD關(guān)靶點(diǎn)。價(jià)值最高的項(xiàng)目是康方生物以合作/許可的方式于2022年12PD-1雙抗（現(xiàn)已在中國(guó)申請(qǐng)上市），交易總金額5?分為同靶點(diǎn)不同表位阻斷和不同靶點(diǎn)阻斷?全球僅埃萬(wàn)妥單抗/法瑞西單抗兩款產(chǎn)品獲批，僅埃萬(wàn)妥單抗一款針對(duì)癌癥2）百奧賽圖2024年01月將臨床前管線HER2與TROP2雙抗23CAR-T：特色CAR-T是近年來(lái)的出海主流年以來(lái)，出海的國(guó)產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品主要為靶向DLL3等新靶點(diǎn)的產(chǎn)品、雙靶點(diǎn)CAR-T或納米抗體CAR-T產(chǎn)品，指向未來(lái)的細(xì)胞治療發(fā)展圖表24CAR-T的發(fā)展現(xiàn)狀和出海情況發(fā)展現(xiàn)狀出海情況雙靶CAR-T?克服免疫逃避，針對(duì)不同的靶點(diǎn)提高療效?全球尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品上市?靶點(diǎn)主要集中于CD19/PD-1/CD22/BCMA/CD202023年05月，西比曼生物科技公司以許可/合作的形式將處于臨床I/II期的CD19/CD20雙靶CAR-T管線prizloncabtageneautoleucel交易給JanssenBiotech，后者將獲得該管線在美國(guó)/歐洲/日本以及其他地區(qū)的權(quán)益。2023年12月，西比曼將該管線在中國(guó)大陸地區(qū)的權(quán)益以合作/期權(quán)的形式轉(zhuǎn)移給JanssenBiotech。新靶點(diǎn)或特色?目前已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品，均針對(duì)CD19或BCMA?目前尚無(wú)已上市的針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品?納米抗體，具備高特異性/易改造/成本低/穩(wěn)定性高等等諸多優(yōu)勢(shì)。結(jié)合納米抗體的CAR-T是未來(lái)研發(fā)的一大趨勢(shì)1）2023年4月，森朗生物將納米抗體BCMA-CART產(chǎn)品以合作/許可的形式與VaxcellBio達(dá)成協(xié)議2）2021年5月，普瑞金將自主研發(fā)的基于納米抗體的BCMA-CART產(chǎn)品在印度地區(qū)的獨(dú)家權(quán)益以合作/許可的形式交易給瑞迪博士公司。2022年4月，普瑞金將同一款產(chǎn)品在歐美的開(kāi)發(fā)權(quán)交易給CellPoint公司，同年CellPoint公司被Galapagos公司全資收購(gòu)，后者獲得了該產(chǎn)品在中國(guó)和印度以外市場(chǎng)的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，普瑞金將獲得包括預(yù)付款在內(nèi)超過(guò)2.5億歐元的各項(xiàng)里程碑現(xiàn)金付款，以及兩位數(shù)的商業(yè)化銷售提成3）傳奇生物針對(duì)實(shí)體瘤廣泛期小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的DLL3靶向的CAR-T產(chǎn)品LB2102的全球權(quán)益于2023年11月轉(zhuǎn)移給了諾華。根據(jù)協(xié)議，傳奇生物將獲得1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá)10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款以及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。目前尚無(wú)DLL3靶向的任何產(chǎn)品上市245ADC：出海管線分布于各類靶點(diǎn)，單抗ADC占比較高出海的ADC管線分布于各類靶點(diǎn)，許多管線在圖表25ADC各靶點(diǎn)出海管線以及其管線進(jìn)度ADC形式全球研發(fā)現(xiàn)狀對(duì)比（2024-02）112151CDH61全球共17條該靶點(diǎn)的單抗ADC管線，1條處于上市4期臨床一項(xiàng)，臨床前一項(xiàng)1全球該靶點(diǎn)的相關(guān)管線僅一條3全球有3款批準(zhǔn)上市的HER2ADC，申請(qǐng)上市的2款2126圖表262022年已披露的交易金額在1000萬(wàn)美元以上的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國(guó)公司交易時(shí)間受讓方外國(guó)公司產(chǎn)品藥品類型靶點(diǎn)交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止科倫博泰SKB410/其中兩款A(yù)DC終止sacituzumabtirumotecanSKB315康方生物Summit依沃西單抗雙特異性抗體天演藥業(yè)賽諾菲安全抗體SAFEbody技術(shù)、兩款候選藥技術(shù)平臺(tái)/英矽智能不超過(guò)6個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)的候選物;Pharma.AI技術(shù)平臺(tái)//石藥集團(tuán)禮薪醫(yī)藥濟(jì)民可信小分子先聲藥業(yè)融合蛋白云頂新耀戈沙妥珠單抗27圖表262022年已披露的交易金額在1000萬(wàn)美元以上的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國(guó)公司/交易時(shí)間受讓方外國(guó)公司產(chǎn)品藥品類型靶點(diǎn)交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止和鉑醫(yī)藥阿斯利康雙抗3君實(shí)生物單抗普瑞金/商業(yè)里程碑和特許權(quán)使用費(fèi)/和譽(yù)醫(yī)藥和譽(yù)醫(yī)藥博奧信生物小分子單抗////聯(lián)拓生物小分子勁方醫(yī)藥億一生物濟(jì)民可信SciencesAcrotechAcrotechAPOGEPHA（艾貝格司亭（艾貝格司亭-“)F-627小分子融合蛋白小分子CDK9//商業(yè)化提成商業(yè)化提成/28圖表272023年已披露的交易金額在1億美元以上的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國(guó)公司交易時(shí)間受讓方外國(guó)公司產(chǎn)品藥品類型靶點(diǎn)交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止百利天恒雙抗ADC誠(chéng)益生物小分子科望醫(yī)藥ES019、另外三款產(chǎn)品雙抗SIRPα;PDL-1/翰森制藥映恩生物恒瑞醫(yī)藥單抗TSLPBiosciences小分子吡咯替尼小分子藥明生物至多三款TCE抗體雙抗CD3亨利醫(yī)藥小分子/29圖表272023年已披露的交易金額在1億美元以上的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國(guó)公司交易時(shí)間受讓方外國(guó)公司產(chǎn)品藥品類型靶點(diǎn)交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止康諾亞和黃醫(yī)藥Pharmaceuticals呋喹替尼小分子4億傳奇生物靶向DLL3的和鉑醫(yī)藥Oncology雙抗普米斯雙抗啟德醫(yī)藥BiosciencesTROP2宜聯(lián)生物高光制藥小分子信諾維新一代ADC//阿諾醫(yī)藥小分子/君實(shí)生物特瑞普利單抗單抗20圖表272023年已披露的交易金額在1億美元以上的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國(guó)公司交易時(shí)間受讓方外國(guó)公司產(chǎn)品藥品類型靶點(diǎn)交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止石藥集團(tuán)Pharmaceuticals贊榮醫(yī)藥小分子復(fù)宏漢霖斯魯利單抗單抗Pharmaceuticals斯魯利單抗單抗勁方醫(yī)藥兩款RAS通路靶小分子和譽(yù)醫(yī)藥小分子禮新醫(yī)藥GPRC5D海思科Farmaceutici小分子祐森健恒小分子邁威生物單抗安基生技小分子31被退回的出海項(xiàng)目：原因各有不同，不會(huì)打斷國(guó)產(chǎn)項(xiàng)目出海大格局CD47PD-1PD-1FDA對(duì)臨床結(jié)果質(zhì)疑，需要補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)PD-L1/PD-1FDA迅速收緊me-too藥物審批，產(chǎn)品上市周期長(zhǎng)，傷，F(xiàn)DA提出質(zhì)疑）JAB-3312JAK13創(chuàng)新藥出海：為本土公司開(kāi)拓市場(chǎng)空間323追趕--靶向藥物起步突進(jìn)--ADC/雙抗/小核酸/基因治療/細(xì)胞療法遍地開(kāi)花創(chuàng)新藥的發(fā)展--ADC/雙抗/免疫療法的出現(xiàn)創(chuàng)新藥的迭代--ADC/雙抗/基追趕--靶向藥物起步突進(jìn)--ADC/雙抗/小核酸/基因治療/細(xì)胞療法遍地開(kāi)花創(chuàng)新藥的發(fā)展--ADC/雙抗/免疫療法的出現(xiàn)創(chuàng)新藥的迭代--ADC/雙抗/基因治療/細(xì)胞療法的發(fā)展創(chuàng)新藥的展望--核醫(yī)學(xué)/偶聯(lián)類藥物/小核酸藥物的推進(jìn)?幾乎沒(méi)有創(chuàng)新藥獲批?2020年恩美曲妥珠單抗成為國(guó)內(nèi)首款獲批的ADC?國(guó)內(nèi)公司在國(guó)產(chǎn)CAR-T、ADC、雙抗等領(lǐng)域全面布局?2021年阿基侖賽注射液成為中國(guó)首款獲批的CAR-T產(chǎn)品酸藥物/CAR-T相關(guān)管線迅速產(chǎn)品相繼授權(quán)給海外公司創(chuàng)新藥的起步--從青霉素到靶向藥-20002001-20152016-20202021-?1980年代，胰島素等藥物出現(xiàn)?1992年，世界上第一個(gè)單抗藥物——抗CD3單抗莫羅單抗獲批?1990年代，靶向藥物進(jìn)一步?2000年第一款A(yù)DC藥物吉妥珠單抗上市?2002年，阿達(dá)木單抗上市妥索單抗獲批上市?2011年第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗上市免疫治療興起?2017年第一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah獲批上市?2018年核藥新藥Lutathera獲批上市妥珠單抗獲批上市?雙抗管線多樣化發(fā)展?小核酸藥物開(kāi)始頻繁獲批?2021年起雙抗藥物大量獲批上市?MNC通過(guò)交易在核藥方向密集布局沉寂--創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展緩慢-20002001-20152016-20202021-抗等數(shù)款單抗產(chǎn)品獲批傳奇生物等一系列創(chuàng)新藥公司34CD16和與巨噬細(xì)胞相關(guān)的CD47則尚無(wú)相關(guān)上市產(chǎn)品，目前共2筆細(xì)胞橋接方向的國(guó)產(chǎn)雙抗出海交易，分別為藥明生物和GSK圖表30發(fā)展靠前的細(xì)胞橋接雙抗產(chǎn)品產(chǎn)品公司初次上市時(shí)間靶點(diǎn)適應(yīng)癥elranatamab輝瑞美、歐上市CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤epcoritamab-byspGenmab;AbbVie美、歐、日上市CD3/CD20淋巴瘤talquetamab強(qiáng)生；Genmab美、歐上市CD3/GPRC5D多發(fā)性骨髓瘤卡妥索單抗歐州上市CD3/EpCAM癌性腹水格菲妥單抗羅氏美、歐、中上市CD3/CD20淋巴瘤特立妥單抗強(qiáng)生；Genmab美、歐、中上市CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤莫妥珠單抗羅氏；Biogen美、歐、中上市CD3/CD20淋巴瘤貝林妥歐單抗安進(jìn)美、歐、中、日上市CD3/CD19淋巴瘤odronextamab美國(guó)申請(qǐng)上市/CD3/CD20淋巴瘤tarlatamab安進(jìn)美國(guó)申請(qǐng)上市/CD3/DLL3肺癌/前列腺癌AbbVie/CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤/CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤/腎移植35過(guò)補(bǔ)償信號(hào)通路或同靶點(diǎn)不同表位之間的同源或異源二聚體激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，從而進(jìn)行逃逸或產(chǎn)生耐藥性。雙抗通過(guò)同時(shí)靶抗體類型靶點(diǎn)組合VEGF+ANG2；VEGF+ALK1；相關(guān)管線進(jìn)展大部分管線在臨床前，其中羅氏的法瑞西單抗（VEGF+ANG2）于2022-01-28被大部分管線均在臨床前，其中強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗（EGF（TSLP+IL-13）處于臨床II期；AbbVie的lutikizumab（IL-1β+IL-1α)和remtolumab3關(guān)的雙抗可以分為：免疫檢查點(diǎn)抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑+免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑、免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑+免疫檢CTLA4親和力的雙抗，能夠盡量保證藥物在促進(jìn)PD-1/CTLA4雙陽(yáng)性淋巴細(xì)胞激活的情況下，減少CTLA4對(duì)外周T細(xì)胞的結(jié)合，提高），抗體類型免疫檢查點(diǎn)抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)組合PD-1+TIGIT；PD-1+CTLA-4相關(guān)管線進(jìn)展大部分管線在臨床前，其中康方生物的卡度尼利單抗（CTLA4+PD-1）于2022-06-28日在中國(guó)獲批，康寧杰瑞的erfonrilimab（CTLA4+PD-1）處于臨床III期；Compugen的rilvegostomig（PD-1+TIGIT）處于臨床III期；阿斯利康的volrustomig（CTLA4+PD-1）處于臨床III期免疫檢查點(diǎn)抑制劑+免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑PD-1+4-1BB；PD-1+OX40大部分管線處于臨床前，齊魯制藥的QLF31907（PD-L1+4-1BB）處于臨床II期；BioNTech的acasunlimab（PD-L1+4-1BB）處于臨床II期；科望醫(yī)藥的enristomig（PD-L1+4-1BB）處于臨床II期免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑+免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑4-1BB+OX40管線處于臨床前，包括AptevoTherapeutics的APVO603（4-1BB+OX40）367毒素大類毒素細(xì)分種類作用毒素大類毒素細(xì)分種類作用劑誘導(dǎo)DNA雙鍵斷裂一條單鏈的回轉(zhuǎn)，從而阻止DNA的在DNA中形成鏈圖表33ADC的基本構(gòu)造圖表34ADC的連接子種類圖ADC連接子分類子苷酶裂解的連接子）子不可裂解連接子（maleimidocaproyl）3榮昌生物維迪西妥單抗單抗-MC-VC-PAB-MMAE圖表36MC-VC-PAB-MMAE模式的HER2ADC產(chǎn)品第一三共德曲妥珠單抗單抗-MC-GGFG-Dxd圖表37MC-GGFG-Dxd模式的HER2ADC產(chǎn)品科倫博泰恒瑞trastuzumabtrastuzumabbotidotin單抗-rezetecan單抗-賴氨酸定點(diǎn)偶賴氨酸定點(diǎn)偶MC-GGFG-聯(lián)接頭-VC-Dxd（改良）PABC-Duo-5石藥集團(tuán)DP303c單抗-mTGase-VC-PABC-MMAE38出海方向前瞻：中國(guó)與全球的ADC產(chǎn)品和管線的發(fā)展方向比較中國(guó)和全球的ADC產(chǎn)品和管線所分布的主流靶點(diǎn)基本一致，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥已經(jīng)出海的管線中，靶點(diǎn)覆蓋較廣，包括c-Met、B7-H3、MSLN、CLDN18.2、B7-H4、HER3、TROP2、GPRC5D、HER2、nectin-4、CDH6等多個(gè)靶點(diǎn)。除腫瘤外，免疫相關(guān)的疾病是中國(guó)和全 CLDN18.2 ADC藥物中國(guó)管線數(shù)量排名前列的靶點(diǎn)ADC藥物全球管線數(shù)量排名前列的靶點(diǎn)450