赫捷教授IBIII期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞-圖文

赫捷教授IBIII期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞_圖文.ppt順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為

IB-IIIANSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療試驗(yàn)名稱分期樣本量化療方案5年生存率BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+3%ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%NCCN:2007NSCLC治療指引結(jié)論部分只有術(shù)后5年生存的報(bào)告，沒有術(shù)后輔助化療的大規(guī)模研究結(jié)果；擁有世界上最多的肺癌病例資源，而缺少與此相應(yīng)的III期臨床研究；肺癌的臨床研究已經(jīng)落后于周邊的日，韓等國，以及臺灣、香港地區(qū)；需要我國肺癌術(shù)后輔助治療的III期臨床研究結(jié)果我國NSCLC術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀及問題我國非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療效果報(bào)告人（年份）手術(shù)例數(shù)5年生存率黃孝邁等（1987）76533.6%廖美琳等（1988）263640.6%丁嘉安等（1988）204831.8%裴廣廷等（1991）133633.4%李世業(yè)等（1992）356834.6%張汝剛等（1993）202540.8%吳一龍等（1999）175739.8%方德康等（1999）147142.4%手術(shù)切除后NSCLC病人生存率孫燕等：內(nèi)科腫瘤學(xué)，人民衛(wèi)生出版社2001，P658LACE研究顯示含鉑方案的術(shù)后輔助化療只提高5年生存率約5%需要尋找新的治療模式根據(jù)晚期腫瘤的治療結(jié)果，化療聯(lián)合靶向治療（抗血管生成治療）可提高治療效果且具有可行性如E4599、恩度聯(lián)合化療、參一聯(lián)合化療等單純輔助化療有局限性新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體介導(dǎo)的復(fù)雜過程抗血管生成藥物應(yīng)用于NSCLC輔助治療的原理

針對新生血管生成的治療可使血管下游的腫瘤細(xì)胞壞死；可能會逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥，影響已經(jīng)存在的腫瘤微脈管系統(tǒng)并使其萎縮?；熍c抗血管生成藥物聯(lián)合可提高化療藥物的細(xì)胞毒作用；化療引起DNA修復(fù)的增加，從而需要氧和營養(yǎng)的支持在初期，有助于規(guī)整脈管系統(tǒng)，使化療藥物能夠到達(dá)腫瘤部位在后期，引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長。肺癌各期別中的分子靶向治療OnnA,etal.Lancet.2005;366:1507-1508.ThatcheraN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.癌前病變

(化學(xué)預(yù)防)局部腫瘤(輔助治療)局部進(jìn)展期腫瘤晚期或轉(zhuǎn)移階段S

(RT)CTCT+RTCT分子靶向治療AloneECOG1505

（輔助化療±Bevacizumab的III期臨床研究）

化療q3wkx4長春瑞濱-順鉑泰素帝-順鉑吉西他濱-順鉑

入組=1,500病人主要終點(diǎn)指標(biāo)：總體生存（OS）；次要終點(diǎn)指標(biāo)：無病生存（DFS）,安全性

隨機(jī)化療q3wkx4+

Bevacizumabq3wkx1年入組標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除ⅠB(≥4cm)–ⅢA≥肺葉切除術(shù)過去無化療無計(jì)劃XRT無CVA/TIA12個(gè)月內(nèi)無ATE

方案的選擇：NVB/DDP方案非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療中應(yīng)用最多的方案：IALT，BR.10,ANITA涵蓋的受益期別最多：IIA-IIIA性價(jià)比好：符合治療經(jīng)濟(jì)學(xué)恩度恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成的作用。在一項(xiàng)對于晚期NSCLC，NP方案聯(lián)合恩度與安慰劑的對照III期臨床研究表明：恩度組在治療的有效率、中位無疾病進(jìn)展時(shí)間、患者的臨床獲益率均高于安慰劑組。(SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138a)。正是因?yàn)槎鞫仍谕砥贜SCLC治療中有前景的結(jié)果，我們設(shè)計(jì)了早、中期NSCLC術(shù)后輔助化療NP方案聯(lián)合恩度與單純NP方案的III期臨床研究。

主要目的比較諾維本＋順鉑（NP）＋恩度與單純諾維本＋順鉑（NP組）術(shù)后輔助治療早期非小細(xì)胞肺癌患者的OS次要目的

比較兩組（加與不加恩度)無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）安全性生活質(zhì)量分析通過對組織和血液標(biāo)本的分析建立非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后預(yù)測因素研究分析吸煙與預(yù)后的關(guān)系研究目的IB-IIIANSCLC術(shù)后患者

隨機(jī)長春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素長春瑞濱25mg/m2IVd1.8順鉑80mg/m2IVd1，或分為d1-3重組人血管內(nèi)皮抑素7.5mg/m2IVd1-14，21天為一周期，用4周期長春瑞濱順鉑長春瑞濱25mg/m2IVd1.8順鉑80mg/m2IVd1，或分為d1-321天為一周期，用4周期主要參考：ANITA研究和ECOG1505研究NP方案的術(shù)后中位生存時(shí)間定為55.8個(gè)月（ANITA65.8月）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素后預(yù)計(jì)提高27%的中位生存時(shí)間（ECOG1505為26.5%)，即由55.8個(gè)月提高至70.9個(gè)月顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握度80%，入組時(shí)間為2年，每組樣本量為503例，10%的失隨率，總樣本數(shù)1107例。樣本量

1.經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌、混合型*的NSCLC患者；

*混合型意為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌的混合類型2.臨床分期為IB-IIIA期，腫瘤被完全切除（左全肺切除、肺葉切除、袖狀切除）；清掃范圍包括同側(cè)肺門以及縱隔淋巴結(jié)區(qū)（包括隆突下）；切緣干凈；3.患者手術(shù)日期至輔助治療在8周之內(nèi)；4.輔助治療前檢查無腫瘤復(fù)發(fā)征象；5.年齡18～70歲，身體狀況評分ECOG0～1；6.受試者無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能正常，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)必須符合下列要求：

血液學(xué)：白細(xì)胞≥4.0×109/L、中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、血紅蛋白≥95g/L。肝功：血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。7.患者既往未接受過化放療；8.患者對接受的治療和隨訪有良好的依從性，能理解本研究的情況并簽署知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn)1.屬不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病理類型；排除標(biāo)準(zhǔn)2.右肺全切及不完全切除的患者；3.入組時(shí)距手術(shù)日已經(jīng)超過8周；患者合并任何急性或慢性疾病或精神障礙或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，這些合并疾病可能會增加參與研究或研究用藥的風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)ρ芯拷Y(jié)果造成影響，經(jīng)研究者判斷認(rèn)為患者不適合加入研究。這些情況包括：不能控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞史或在過去12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過有癥狀的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；心電圖提示有缺血改變或有臨床明確診斷的心瓣膜疾病；細(xì)菌，真菌或病毒感染的疾病活動期；5.妊娠、哺乳期患者；入組前除非小細(xì)胞肺癌外有其他活動性惡性腫瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌、治愈的早期前列腺癌除外；有過敏體質(zhì)和已知或懷疑對任何研究藥物過敏的患者；8.依從性差的患者；9.研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)者。

課題進(jìn)展情況01中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院04中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院05山東省腫瘤醫(yī)院06上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院08北京腫瘤醫(yī)院09山東大學(xué)齊魯醫(yī)院10復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院11吉林省腫瘤醫(yī)院12蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院13北京胸科醫(yī)院14南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院15上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院16福建醫(yī)科大附屬學(xué)第一醫(yī)院17廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院18浙江省腫瘤醫(yī)院19山東省胸科醫(yī)院20四川省腫瘤醫(yī)院21云南省第一人民醫(yī)院22江西省腫瘤醫(yī)院23福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院24遼寧省腫瘤醫(yī)院25溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院26新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院27天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院28青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院29云南省腫瘤醫(yī)院30上海市第一人民醫(yī)院31四川大學(xué)華西醫(yī)院32天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院33浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院34上海華東醫(yī)院35哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院36上海市第十人民醫(yī)院37上海市長海醫(yī)院38上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院39中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院40華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院41大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院42浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院43唐都醫(yī)院總計(jì)43個(gè)中心2007年4月項(xiàng)目通過倫理委員會最終審批術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組926例試驗(yàn)名稱試驗(yàn)日期例數(shù)入組時(shí)間月入組數(shù)JBR101994.7-2001.44826年＋9月81個(gè)月6例ANITA1994.11-2000.118406年72個(gè)月11.7例101個(gè)中心CALGB96331996.9-2003.113447年＋2月86個(gè)月4例CN11(5)2007.6-2010.39262年＋9月33個(gè)月28例入組患者基線情況因素A組B組A+B組分期IB161161322（34.8%）IIA262652（5.6%）IIB107108215（23.2%）IIIA169168337(36.4%)病理類型腺癌267267534(57.7%)鱗癌162163325(35.1%)大細(xì)胞癌5611(1.2%)其它292756(6.0%)性別男性320321641(69.2%)女性143142285(30.8%)合計(jì)463463926A組（NP+恩度）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主要內(nèi)容與試驗(yàn)藥物關(guān)系12007/12/50083IV度骨髓抑制很可能22007/12/190046惠爾血過敏反應(yīng)很可能32008/1/10046乳糜胸導(dǎo)致住院可能有關(guān)42007/12/310059左下肢深靜脈血栓可能有關(guān)52007/11/10030癥狀性癲癇無法判斷62008/7/210326氣胸可能有關(guān)72008/5/190246慢性腹瀉，低鉀血癥肯定有關(guān)82008/5/130230右肺感染可能有關(guān)92008/6/200295急性闌尾炎可能有關(guān)102008/7/90252深靜脈血栓性靜脈炎/菌血癥無法判斷112008/8/3003651、肺內(nèi)感染2、左心功能不全無法判斷122008/8/110349氣促、心悸、尿少、四肢浮腫導(dǎo)致上呼吸機(jī)可能有關(guān)132008/10/60423重度骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏可能有關(guān)142008/10/310448腦血管意外死亡無法判斷152008/11/190391蛛網(wǎng)膜下腔出血可能有關(guān)162009/2/40449右肺感染可能有關(guān)172009/2/250545嘔血，死亡可能有關(guān)182009/3/90566肺動脈栓塞無法判斷192009/4/100591肺栓塞可能有關(guān)202009/3/230596腸梗阻肯定有關(guān)212009/1/190522IV度骨髓抑制可能有關(guān)222009/12/290809III度消化道反應(yīng)，III度骨髓抑制肯定有關(guān)B組（NP）SAE發(fā)生情況序號SAE發(fā)生日期中心編號主要內(nèi)容與試驗(yàn)藥物關(guān)系12007/7/20002急性闌尾炎無關(guān)22007/11/150072不穩(wěn)定性心絞痛可能有關(guān)32007/12/60070支氣管胸膜瘺無關(guān)42008/1/120063肺栓塞肯定有關(guān)52008/1/110147麻痹性腸梗阻肯定有關(guān)62008/1/170152腸梗阻肯定有關(guān)72008/4/140154急性心肌梗塞肯定有關(guān)82008/6/300314支氣管胸膜瘺可能有關(guān)92007/9/20029慢性肺栓塞無法判斷102008/11/50452中性粒細(xì)胞減少癥可能有關(guān)112008/10/240445腦梗賽可能無關(guān)122009/7/240657右側(cè)腮腺腺泡細(xì)胞癌肯定無關(guān)132009/9/240725菌血癥/肺炎無法判斷142009/11/290802腸梗阻可能有關(guān)152009/12/30807腦梗塞可能無關(guān)162010/1/190829死亡可能無關(guān)172010/2/70875急性肺水腫，左肺急性炎性滲出肯定有關(guān)最先588例患者入組資料

階段小結(jié)

共有43例隨機(jī)后沒有用藥的病例，不參與分析，占7.3%。參與分析545例。A組共有78.63%、B組共有76.33%的患者完成4周期化療。A組累計(jì)復(fù)發(fā)73例，B組累計(jì)復(fù)發(fā)64例?；€情況(545例)變量A組B組統(tǒng)計(jì)量

P值年齡

N2742710.550.5825均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差56±8.556±8.1中位(最小～最大)57(32～70)57(33～71)性別