膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥

關(guān)于膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥

第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天膽堿受體激動(dòng)藥受體亞型選擇性:M、N膽堿受體激動(dòng)藥M膽堿受體激動(dòng)藥 有臨床用途N膽堿受體激動(dòng)藥作用機(jī)制:直接作用擬膽堿藥:激動(dòng)膽堿受體間接作用擬膽堿藥:抑制膽堿酯酶活性第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天膽堿酯類共同特點(diǎn)：1.人工合成藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)有季胺基團(tuán)，水溶性好，脂溶性差，不宜口服。2.對(duì)M、N受體均有激動(dòng)作用，但以激動(dòng)M受體為主第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

[來源]：1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)

2.藥用Ach為人工合成品，無臨床實(shí)用價(jià)值，主要為藥理學(xué)研究的工具藥。[藥理作用]1．M樣作用（小劑量靜脈注射）

1）心血管系統(tǒng)：心率，心肌收縮力，血管擴(kuò)張，血壓，傳導(dǎo)，不不應(yīng)期

一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

2）平滑?。何改c道作用：收縮和頻率↑、分泌惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便

等。泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張，膀胱排空↑

3）眼：

瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）

4）腺體：汗腺、唾液腺、氣管腺體分泌增加第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

2．N樣作用（劑量稍大）

1)激動(dòng)N1膽堿受體2)興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，腎上腺素釋放3)興奮骨骼肌N2受體:

表現(xiàn)肌肉收縮，甚至顫動(dòng)交感N節(jié)后纖維興奮副交感N節(jié)后纖維興奮第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

3.中樞作用：

Ach不易通過血腦屏障，因而對(duì)中樞作用不明顯。

中樞膽堿分為M、N膽堿受體。大腦M受體豐富，脊髓以N受體為主。

增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶。第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、M膽堿受體激動(dòng)藥（生物堿類）

毒蕈堿、毛果蕓香堿、氨甲酰甲膽堿

第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天毛果蕓香堿(pilocarpine,又名匹魯卡品)為從毛果蕓香屬植物葉中提取的生物堿第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天[藥理作用]1．直接激動(dòng)M受體――治療青光眼。青光眼特征：眼內(nèi)壓、視力、視神經(jīng)乳頭凹陷

房水生成增加房水流通受阻眼內(nèi)壓升高的原因：第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(－)房水的生成及回流：睫狀肌上皮細(xì)胞分泌

房水

后房瞳孔前房前房角間隙鞏膜靜脈竇血管滲透

體循環(huán)第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

毛果蕓香堿對(duì)眼的作用：縮小瞳孔:激動(dòng)M受體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。

(2)

降低眼內(nèi)壓:虹膜拉向中央，虹膜根部變薄，前房間隙擴(kuò)大，房水流通。

(3)調(diào)節(jié)痙攣:視近物清晰，視遠(yuǎn)物模糊第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

何謂眼調(diào)節(jié)作用？通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用。

第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天對(duì)眼睛的作用調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。晶狀體睫狀肌懸韌帶第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.↑汗腺，唾液腺分泌。3.平滑肌

[臨床應(yīng)用]1.青光眼：首選藥1）毛果蕓香堿治療閉角型青光眼（充血性：前房角間隙狹窄）

2）開角型或單純性青光眼（鞏膜靜脈竇血管硬化），早期有效。

2.縮瞳作用：1％毛果蕓香堿與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。

第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天注意事項(xiàng)：滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥物進(jìn)入鼻腔后吸收。不良反應(yīng)：過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對(duì)癥處理。

第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天毒蕈堿（Muscarine）從捕蠅蕈中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。如果誤食了含毒蕈堿的毒蕈會(huì)出現(xiàn)哪些反應(yīng)？

第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天癥狀：M樣癥狀，處理：(1)洗胃(2)阿托品1-2mg每隔30min肌內(nèi)注射一次。膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。包括：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、血壓下降、休克等。第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、N膽堿受體激動(dòng)藥

煙堿（nicotine尼古?。?，由煙草中提取。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿3-8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1-2%。

第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

[毒性作用]：

N樣作用，具毒理學(xué)意義。臨床上無實(shí)用價(jià)值。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg，一支煙卷約含半個(gè)致死量煙堿（20-30mg），一支雪茄煙含煙堿量100-150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80-90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。[藥理作用]:1.興奮神經(jīng)節(jié)受體，小劑量先興奮，大劑量后抑制。

2.興奮神經(jīng)肌肉接頭N受體。

第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天N受體激動(dòng)藥

煙堿（劇毒）N1和N2受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用廣泛無臨床應(yīng)用價(jià)值山梗菜堿弱于煙堿興奮呼吸第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)AChE抑制劑定義：能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天滅活：主要被乙酰膽堿酯酶（AchE）所水解，AchE存在于突觸間隙中

AchE

Ach膽堿+乙酸

新斯的明第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天易逆性抗AChE藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗AChE藥：有機(jī)磷酸酯類第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天常用易逆性抗AChE藥

新斯的明（neostigmine）：為人工合成品體內(nèi)過程：1.具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無明顯作用。2.口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下注射或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)，。注射后5-10min起作用，維持2-4h。3.選擇性高，對(duì)骨骼肌、胃腸道和膀胱平滑肌作用強(qiáng),對(duì)骨骼肌作用最強(qiáng)。對(duì)心血管、腺體、眼、支氣管作用較弱。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天用途：

1．治療重癥肌無力：重癥肌無力的特點(diǎn)：〔屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體）終板膜Ach受體的數(shù)目減少70%-90％）新斯的明：①抑制AchE;②直接興奮N受體③激動(dòng)運(yùn)動(dòng)N末梢釋放Ach2．減輕術(shù)后腹氣脹和尿潴留3．陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。4.青少年假性近視及青光眼5．非除極化型肌松藥中毒：如筒箭毒堿

第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗死、支氣管哮喘等不良反應(yīng)：主要為膽堿能N過度興奮。過量引起膽堿能危象。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天毒扁豆堿（physostigmine）依色林（eserine）來源：原產(chǎn)于非洲，為毒扁豆中提取的生物堿，現(xiàn)為人工合成。第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：1.主要用于治療青光眼，不作首選藥。2.作用快、強(qiáng)、持久。可維持1-2天。3.局部刺激大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。4.易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用：作用機(jī)理用途治療作用維持刺激性

性質(zhì)不良反應(yīng)降低眼內(nèi)壓興奮虹膜括約肌M受體

直接作用青光眼30-40min4-8h弱穩(wěn)定調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓抑制AChE間接作用青光眼5min1-2天強(qiáng)不穩(wěn)定，易分解，避光保存調(diào)節(jié)痙攣第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天難逆性抗AChE藥

有機(jī)磷酸酯類:

殺蟲劑：敵百蟲、樂果、敵敵畏、馬拉硫磷、對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷等。

化學(xué)武器：沙林、梭曼等。

第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

性質(zhì)：

脂溶性高，易揮發(fā)。

中毒途徑：

呼吸道、消化道粘膜、完整的皮膚。

吸收后可分布全身，以肝臟含量最高。第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

中毒機(jī)制：

有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入人體后，其親電子性的磷與膽堿酯酶的酯解部位中絲氨酸的羥基進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，形成的磷酰化膽堿酯酶不易水解，此酶難以恢復(fù)活性。中毒時(shí)間越久越難以恢復(fù)膽堿酯酶活性。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

1、毒性作用機(jī)制：與膽堿酯酶（ChE）結(jié)合，持續(xù)抑制ChE,使體內(nèi)Ach大量堆積，產(chǎn)生一系列M樣和N樣癥狀2、中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚和黏膜均可吸收。3、急性毒性：

輕癥—M樣癥狀為主中度中毒—M樣+N樣癥狀重毒中毒—M樣+N樣+CNS癥狀第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1．M樣癥狀

（1）眼：瞳孔縮小、視力模糊者。（2）腺體：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。（4）胃腸道：由于胃腸道平滑肌的興奮和有機(jī)磷酸酯類對(duì)胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。（5）泌尿系統(tǒng)：由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。（6）心血管系統(tǒng)：M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時(shí)有N樣作用，故有時(shí)也可引起血壓升高。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2．N樣癥狀

神經(jīng)節(jié)興奮（交感和副交感神經(jīng)節(jié)N1受體都被激動(dòng)）。其癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)；因此結(jié)果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，