【課件】特發(fā)性間質(zhì)性肺炎

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎

解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院（304醫(yī)院）

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的定義

(2002年AST/ERS國際多學(xué)科共識(shí))

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIPs)是一組彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病(DPLDs)和/或間質(zhì)性肺病(ILDs)，由異質(zhì)性非腫瘤性疾病組成。其特征為不同類型和程度的炎癥和纖維化所構(gòu)成的肺實(shí)質(zhì)損傷肺實(shí)質(zhì)及肺間質(zhì)的定義肺實(shí)質(zhì)指各級(jí)支氣管及肺泡結(jié)構(gòu)，肺泡主要指肺泡腔及肺泡上皮細(xì)胞肺間質(zhì)肺泡上皮基底膜與毛細(xì)血管內(nèi)皮基底膜之間的潛在間隙，充填著彈力纖維、膠原纖維、基質(zhì)和少量細(xì)胞，肺的重要支撐組織

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎主要損傷部位為肺間質(zhì)，但也累及肺泡腔、肺泡上皮、外周氣道、小血管及其內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病(DPLDs)的分類DPLDs已知病因，如藥物性或膠元血管病的肺表現(xiàn)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎肉芽腫性DPLDs，如結(jié)節(jié)病其他DPLDs，如淋巴管肌瘤病，郎格罕組織細(xì)胞增生癥特發(fā)性肺纖維化(IPF)IPF以外的特發(fā)性肺纖維化DIPRB-ILDAIPCOPNSIPLIP

在基因表達(dá)異常和不明原因作用下，病變?cè)缙诩从屑?xì)胞損傷和Fb活化，膠原纖維過度形成，不單純是損傷修復(fù)過程肺泡上皮及血管內(nèi)皮損傷：Ⅰ型受損，Ⅱ型增生，產(chǎn)大量細(xì)胞因子，PDGF、TGF-，、ET-1、PGF2、MMPs，致使炎細(xì)胞聚集和肺損傷加重，肺泡上皮凋亡加速，F(xiàn)b增生活躍特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制炎細(xì)胞聚集活化

-肺泡巨噬細(xì)胞：早期肺損傷起重要作用，產(chǎn)生多種生長因子、刺激平滑肌細(xì)胞、Fb增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成

-中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞：活化后釋放多種蛋白酶、氧自由基和Fb趨化因子Fb增生及膠元形成：MMPs和TIMPs失衡，TIMPs活性增高;早期Ⅳ型膠原合成增多，晚期Ⅰ、Ⅲ型膠原增多，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制特發(fā)性間質(zhì)同性肺炎的發(fā)病機(jī)制Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡：“Th2優(yōu)勢”學(xué)說，Th2細(xì)胞因子IL-4、5、10、13有助于ECM沉積和纖維化，而IFN

抑制Fb增生細(xì)胞因子的作用：

-生長因：TGF-

，結(jié)締組織生長因子(CTGF)，IGF，F(xiàn)GF-IL-4、10、12、18(上調(diào)ICAM-1、MIP-1、IL-1

、GM-CSF)-TNF--ET-血管緊張素Ⅱ(上調(diào)促細(xì)胞生長的因子，促Fb增生)-纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)，肺間質(zhì)內(nèi)纖維蛋白對(duì)Fb有趨化作用，生成大量ECM，且不易降解特發(fā)性間質(zhì)同性肺炎的流行病學(xué)患病率：美國男性80.9/10萬；女性67.2/10萬年發(fā)病率：男性31.5/10萬；女性26.1/10萬

兒童中少見，隨年齡增長發(fā)病率增高；IPF患病率6

14.6/10萬，但>75歲者>175/10萬特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的病理和臨床分類病理組織學(xué)類型臨床-X線-病理診斷尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）特發(fā)性肺纖維化/隱源性致纖維化性肺泡炎（IPF/CFA）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）機(jī)化性肺炎（OP）隱源性機(jī)化性肺炎（COP）彌漫性肺泡損傷（DAD）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）呼吸細(xì)支氣管炎（RB）呼吸細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴性間質(zhì)性肺炎（LIP）淋巴性間質(zhì)性肺炎（LIP）特發(fā)性肺纖維化(IPF/CFA)臨床表現(xiàn)多于50歲后發(fā)病，男>女慢性進(jìn)行性呼吸困難干咳，少痰，止咳藥效果不佳兩肺底吸氣末高調(diào)Velcro羅音，晚期全肺可聞杵狀指(25%50%)晚期并發(fā)呼衰、肺心病和右心衰竭限制性通氣障礙、彌散降低，低氧血癥；BALFNeu增高，Eos輕度增高，缺少Lym正常BALF的細(xì)胞構(gòu)成比

non-smokersmokerMacrophage(%)78-9889-100Lymphocyte(%)1-200-9Neutrophils(%)0-1.50-1.4Eosinophils(%)0-0.60-0.7CD4/CD81.0-3.80.0-2.6IPF影像學(xué)所見CXR：兩肺外周彌漫性網(wǎng)狀斑片狀或結(jié)節(jié)狀影，雙下肺為主；蜂窩狀影；肺容積縮??；診斷敏感性85%，特異性82%HRCT：除以上改變外，牽拉性支擴(kuò)和細(xì)支擴(kuò)；少數(shù)片狀磨玻璃影，不及蜂窩影普遍，反映結(jié)構(gòu)毀損和扭曲占主導(dǎo)；HRCT診斷敏感性94%，特異性100%IPF影像學(xué)IPF影像學(xué)：A.65歲男性；B.20個(gè)月后

IPF病理組織學(xué)改變UIP特征：肺葉外周片狀腺泡結(jié)構(gòu)毀損、纖維化、蜂窩形成和輕中度間質(zhì)性炎癥；不同階段病變同時(shí)存在；肺泡隔淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤，Ⅱ型上皮增生；纖維化區(qū)密集膠元纖維，散在成纖維細(xì)胞灶；蜂窩區(qū)囊性氣腔內(nèi)襯細(xì)支上皮，可充粘液，周圍平滑肌增生；急性加重期有DADIPF病理改變（UIP）

IPF病理改變（UIP）IPF病理改變（UIP）IPF的診斷

ATS/ERS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(無開胸肺活檢資料)主要指標(biāo)

_除外其他已知病因的間質(zhì)性肺病-肺功能異常，限制性通氣障礙和氣體交換失常，P(A-a)O2,PaO2

，DLCO-HRCT:雙肺基底部網(wǎng)狀影及少量磨玻璃影-TBLB或BAL無支持其他診斷的依據(jù)IPF的診斷次要指標(biāo)-年齡>50歲-隱襲起病，難以解釋的勞力性呼吸困難-病程>3個(gè)月-雙肺底吸氣性Velcro型羅音

無免疫缺陷者，具備所有主要指標(biāo)及任3項(xiàng)次要指標(biāo)，臨床高度考慮IPF診斷；確診有賴開胸肺活檢或經(jīng)胸腔鏡肺活檢(非每例均需作)有關(guān)IPF的現(xiàn)代概念I(lǐng)PF為一種主要局限于肺的獨(dú)立疾病，具有特異的臨床和病理表現(xiàn)病因不明，為一種特殊類型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，與其他IIPs有顯著不同漸進(jìn)性自然病程，對(duì)皮質(zhì)激素等治療反應(yīng)差，中位生存期2.5-3.5年，并病毒感染可突加重，出現(xiàn)DAD，導(dǎo)致死亡非特異性性間質(zhì)肺炎(NSIP)Katzanstein及Fiorelli1994年提出，指不符合任一特定病理類型的IIP，預(yù)后較好，對(duì)皮質(zhì)激素等治療反應(yīng)佳Ⅰ型：病理改變以間質(zhì)炎癥為主，預(yù)后最好

Ⅱ型：兼有炎癥及纖維化

Ⅲ型：以纖維化為主，預(yù)后差NSIP臨床表現(xiàn)中位發(fā)病年齡40

50歲，較IPF約早10歲，可見于兒童，與吸煙無關(guān)亞急性起病，就診前病程較IPF短，平均4.4個(gè)月氣短、咳嗽、乏力，半數(shù)體重減輕(平均6kg)少數(shù)有發(fā)熱，10%

35%有杵狀指兩肺底濕羅音，吱吱樣高調(diào)雜音肺功能改變較輕，50%以上BALF淋巴細(xì)胞顯著增高NSIP影像學(xué)所見CXR：兩下肺野片狀肺實(shí)質(zhì)影，兼有間質(zhì)索條影CT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3為僅有異常)，胸膜下；52%索條或網(wǎng)狀影，少數(shù)有牽拉性支擴(kuò)；27%肺實(shí)變影；僅4%蜂窩狀影NSIP影像學(xué)

NSIP病理組織學(xué)所見不同程度的間質(zhì)性炎癥或纖維化，不具有UIP、COP、DIP或LIP的特征；纖維化改變均一，無成纖維細(xì)胞灶；肺泡隔以淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤為主，但不及LIP密集；無OP、DAD和透明膜形成；無或極少嗜酸細(xì)胞診斷用排除法，病理定為NISP后，應(yīng)再次評(píng)估病情，除外膠原血管病等已知病因的NSIPNSIP第一組病理改變NSIP第二組病理改變NSIP第三組病理改變隱源性機(jī)化性肺炎(COP)COP由Davison等1983年提出。1985年Epler稱本病為阻塞性細(xì)支氣管炎伴肌化性肺炎(BOOP)。病理特征為肺泡道、肺泡及細(xì)支氣管的機(jī)化臨床表現(xiàn)平均發(fā)病年齡55歲，男女無差別，不吸煙者多(約21)，就診前病程<3個(gè)月咳嗽、氣短、咳白色清痰、體重減輕、多汗、畏寒、間斷發(fā)熱、乏力等，酷似感染濕羅音，無杵狀指血沉快，C-RP升高，血WBC升高肺功能混合性通氣障礙，BALF淋巴細(xì)胞增高，可達(dá)40%對(duì)皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，極少發(fā)展為呼吸衰竭COP影象學(xué)所見CXR：雙或單側(cè)片狀實(shí)變影，可見小結(jié)節(jié)影或>1cm結(jié)節(jié)影，少數(shù)有網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀影CT/HRCT：90%肺泡實(shí)變，實(shí)變區(qū)空支氣管征，多位于胸膜下和支氣管周圍；50%支氣管束周圍有小結(jié)節(jié)影，15%>1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影，與實(shí)變區(qū)并存。須與肺泡癌、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、肺炎等鑒別COP影像學(xué)

COP病理組織學(xué)改變

累及肺泡道和肺泡的機(jī)化性肺炎，細(xì)支氣管腔內(nèi)可有息肉樣疏松結(jié)締組織阻塞(息肉樣阻塞性細(xì)支氣管炎，PBO)，構(gòu)成X線結(jié)節(jié)影，肺結(jié)構(gòu)基本保持，輕度間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，Ⅱ型上皮增生，巨噬細(xì)胞增多，泡沫化COP病理改變（OP）急性間質(zhì)性肺炎(AIP)

急性進(jìn)展性、特殊類型的間質(zhì)性肺炎，病理為機(jī)化型彌漫性肺泡損傷(DAD)，臨床酷似ARDS，即HammanRich綜合征

臨床表現(xiàn)平均發(fā)病年齡50歲，與吸煙無關(guān)，往往先有病毒性上感史畏寒、發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、乏力數(shù)日后進(jìn)行性勞力性呼吸困難肺實(shí)變征及廣泛濕羅音迅速出現(xiàn)低氧血癥，呼衰，需MV維持多數(shù)病人符合ARDS診斷，病死率>50%，12月內(nèi)死亡AIP的影像學(xué)所見CXR：雙肺實(shí)質(zhì)性片影，伴空支氣管征，兩肋膈角透明，陰影擴(kuò)大至全肺實(shí)變CT/HRCT:早期：多發(fā)片狀磨玻璃影(地圖影)，下肺和低垂部位；晚期：機(jī)化，支氣管血管束扭曲變形，牽拉性支擴(kuò)，胸膜下網(wǎng)狀影和蜂窩狀影AIP影像學(xué)AIP的病理組織學(xué)改變彌漫性，輕重不一；急性期滲出為主，肺泡壁水腫增厚，透明膜形成(組織學(xué)標(biāo)志，與UIP、NSIP和COP鑒別)，間質(zhì)炎癥；機(jī)化期肺泡隔纖維組織增生，肺小動(dòng)脈血栓形成；終末期為蜂窩肺AIP病理改變（DAD）AIP病理改變（DAD）呼吸細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RB-ILD)

本病與吸煙關(guān)系密切，特征：Ⅰ、Ⅱ級(jí)呼吸細(xì)支氣管及肺泡腔內(nèi)充滿含色素的巨噬細(xì)胞，即肺內(nèi)呈廣泛DIP表現(xiàn)，有認(rèn)為RB-ILD是DIP早期階段臨床表現(xiàn)4050歲吸煙者，男女比21；癥狀輕，少數(shù)有呼吸困難和低氧血癥，咳嗽咳痰，無杵狀指；戒煙后病情好轉(zhuǎn)；肺功能混合性通氣功能減退，RV可增高；BALF中大量含棕黃、黑色素顆粒的肺泡巨噬細(xì)胞，Neu可輕度增高RB-ILD的影像學(xué)所見CXR：75%中央及外周支氣管增粗及60%磨玻璃影CT/HRCT：除以上表現(xiàn)可見小葉中心性小結(jié)節(jié)(呼吸細(xì)支氣管慢性炎癥及巨噬細(xì)胞堵塞)，上肺氣腫RB-ILD影像學(xué)

RB-ILD的病理組織學(xué)改變

片狀分布，呼吸細(xì)支、肺泡道和鄰近肺泡含成堆黃褐色巨噬細(xì)胞，胞漿豐富，支管粘膜下和細(xì)支旁淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，輕度纖維化并向肺泡隔延伸，Ⅱ型上皮及細(xì)支立方上皮增生，小葉中心性肺氣腫RB病理改變RB-ILD病理改變RB-ILD病理改變脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)Liebow等原認(rèn)為肺泡腔充填脫落的肺泡上皮細(xì)胞，定名DIP，現(xiàn)已證明是肺泡巨噬細(xì)胞臨床表現(xiàn)患者均吸煙，發(fā)病情況同RB-ILD，有漸進(jìn)性呼吸困難及干咳，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)加重，半數(shù)有杵狀指，肺功能及BALF所見同RB-ILD，預(yù)后較好，10年生率70%DIP影像學(xué)所見CXR：不夠敏感，3%

22%正常CT：全部有磨玻璃影，下肺野73%，周圍59%，

均一18%，線網(wǎng)狀影59%，蜂窩狀影<1/3DIP的病理組織學(xué)改變

遠(yuǎn)端肺泡大量巨噬細(xì)胞聚集；肺泡隔增厚并有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等浸潤，肺泡襯立方上皮；與RB-ILD的區(qū)別無細(xì)支中心性改變DIP影像學(xué)

DIP病理改變DIP病理改變DIP與UIP的臨床病理比較

DIPUIP發(fā)病平均年齡4255自發(fā)性好轉(zhuǎn)偶有無激素治療反應(yīng)>60%有效<10%有效死亡率27%>60%平均存活時(shí)間12年2.5-3.5年病變分布彌漫散在斑片狀部位間質(zhì)、肺泡腔間質(zhì)病變一致性一致新老病灶并存纖維化/纖維母細(xì)胞灶僅少量纖維母細(xì)胞/不存在膠原斑痕/存在肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞大量彌漫分布少量/局部蜂窩肺少數(shù)病例晚期可見常見

淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)LIP由Liebow和Carrington于1969年提出，不少學(xué)者視LIP為淋巴增殖性疾病，盡管有爭論，LIP仍歸屬于IIPs，表現(xiàn)為以間質(zhì)為主的肺彌漫性淋巴增生，僅極少數(shù)發(fā)生惡性變

肺下野或彌漫性片狀磨玻璃影，血管周圍束狀或蜂窩狀影(特征性)，50%有網(wǎng)狀影，偶見小結(jié)節(jié)或小片實(shí)變影LIP病理組織學(xué)改變

肺間質(zhì)和肺泡隔淋巴浸潤，常見具有生發(fā)中心的淋巴濾泡；Ⅱ型上皮增生，巨噬細(xì)胞增多；可見蜂窩形成、非壞死性肉芽腫及肺泡腔機(jī)化；難與淋巴瘤、膠原病鑒別，活檢后仍需再評(píng)價(jià)，排除其他LIP影像學(xué)所見LIP影像學(xué)

LIP病理改變LIP病理改變各型IIPs病理特征比較病理特征NSIPUIPDIPAIP時(shí)相(病理形態(tài))單一變化多樣單一單一間質(zhì)炎癥明顯少少少間質(zhì)纖維化(膠原)分散斑片狀可彌漫早期無COP偶有灶性無偶有灶性