藥物一致性評(píng)價(jià)

關(guān)于藥物一致性評(píng)價(jià)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly2背景全民醫(yī)保體系基本建成/醫(yī)保體系下的仿制藥替代控費(fèi)策略醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模的高速增長(zhǎng)與粗放/低質(zhì)低水平重復(fù)產(chǎn)能過(guò)剩/市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)國(guó)際化/科學(xué)治理第2頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly3現(xiàn)狀《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》國(guó)發(fā)【2015】44號(hào)仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請(qǐng)，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距；提高仿制藥質(zhì)量。加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)2018年底前完成國(guó)家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。

國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知國(guó)發(fā)〔2012〕5號(hào)存在的問(wèn)題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距?，F(xiàn)行藥品市場(chǎng)機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品原研藥與仿制藥價(jià)格差距大第3頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly4CFDA曾于2008年組織過(guò)一次摸底抽查，選擇部分國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)比較，發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊，無(wú)一能達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)。低水平仿制和惡性低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)使得中國(guó)仿制藥普遍盈利能力較差，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%，遠(yuǎn)低于國(guó)際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。第4頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly5

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的主要目標(biāo)提高仿制藥質(zhì)量，達(dá)到與原研藥品質(zhì)量和療效一致建立我國(guó)化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑參比制劑目錄逐步建立上市后化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提高行業(yè)集中度，推動(dòng)醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)新對(duì)提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力，都具有十分重要的意義第5頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly6一致性評(píng)價(jià)獲益鼓勵(lì)企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)工作。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會(huì)公布。藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注；開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)區(qū)域的企業(yè)，可以申報(bào)作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購(gòu)并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請(qǐng)中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。

第6頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly7

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的具體任務(wù)

2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑。292個(gè)品種，17897個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，1883個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。

化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。第7頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly8確定參比制劑遴選原則參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國(guó)際公認(rèn)的同種藥品。仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品國(guó)際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國(guó)、日本獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。第8頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly9選擇原則參比制劑首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品。作為參比制劑的進(jìn)口原研藥品應(yīng)與其原產(chǎn)國(guó)上市藥品一致。若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國(guó)內(nèi)上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國(guó)內(nèi)上市國(guó)際公認(rèn)的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國(guó)家的上市藥品一致。（三）若原研藥品和國(guó)際公認(rèn)的同種藥物均未在國(guó)內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國(guó)、日本上市并被列為參比制劑的藥品。第9頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly10合理選用評(píng)價(jià)方法藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)生物等效性定義如下：在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評(píng)價(jià)效力，其優(yōu)先順序?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。第10頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly11

藥代動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）研究：對(duì)于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究又可表述為：通過(guò)測(cè)定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)Cmax和AUC進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測(cè)定，也可通過(guò)測(cè)定尿液中的藥物濃度進(jìn)行生物等效性研究。第11頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly12

生物等效性研究(BE)和臨床研究(CR)異同BECR 研究對(duì)象 健康者健康者目標(biāo)適應(yīng)癥患者特殊人群 樣本數(shù) 18－24例大規(guī)模廣范圍實(shí)驗(yàn)時(shí)間短期，少則幾天長(zhǎng)期，多至數(shù)年優(yōu)缺點(diǎn)快速，片面全面系統(tǒng)，人力財(cái)力耗費(fèi)大 第12頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly13

各國(guó)對(duì)于生物等效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同主要國(guó)家/地區(qū)對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的規(guī)定國(guó)家/地區(qū)

90%CI

AUC0-t% Cmax% 是否需滿足進(jìn)食和空腹兩種狀態(tài) 加拿大90-112 80-125 是 美國(guó) 80-125 80-125 是 歐盟 90-111 90-111 依藥物而定 澳大利亞80-125 80-125 否 日本 80-125 80-125 否 中國(guó)

80-125

70-143

否

第13頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly14我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)低于國(guó)際通行的標(biāo)準(zhǔn)，造成不同仿制藥之間Cmax的區(qū)別可高達(dá)1倍以上，而Cmax過(guò)低可能影響療效，過(guò)高則可能超出安全范圍。第14頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly15

仿制藥生物等效性評(píng)價(jià)及其應(yīng)用的局限性生物等效性(Bioequivalence，BE)：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同的試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。等效判斷標(biāo)準(zhǔn)要求受試制劑AUC的90％可信限在參比制劑的80％-125％之內(nèi)。第15頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly16

WHO關(guān)于藥物一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)定義藥學(xué)等效性活性成分相同劑型相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同或可比較生物等效性藥劑學(xué)等效性或藥物替代性生物利用度相似：峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)（Tmax）、總暴露量（藥時(shí)曲線下面積，AUC）治療等效性活性成分相同臨床上安全性和有效性相同第16頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly17

生物等效性≠生物利用度仿制藥與原研藥的生物等效性≠仿制藥具有原研藥100%的生物利用度仿制藥要求與原研藥（對(duì)照藥品）進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究和生物等效性研究，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC及Cmax在80～125%之內(nèi)均可認(rèn)為兩者具有生物等效性第17頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天18仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展2013,7,11,CFDA公布75個(gè)評(píng)價(jià)品種名單其中15個(gè)試點(diǎn)產(chǎn)品于2013年7月31日前完成評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定Votalin25mgECT其它于2013年9月30日前評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定Diovan80mgHGCLotensin5mg,10mgFCTTegretol200mgTAB2013,12,31，NIFDC發(fā)布3個(gè)產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見MetoprololTartrateTablets（酒石酸美托洛爾片）AmbroxolHydrochlorideTablets（氨溴索片）TerazosinHydrochlorideTablets（鹽酸特拉唑嗪片）2014,2,21，NIFDC發(fā)布2個(gè)產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見CefuroximeAxetilTablets（頭孢呋辛酯片）NevirapineTablets（奈韋拉平片）2015,2-8，NIFDC專家組討論12個(gè)產(chǎn)品的溶出曲線方法LoratadineTablets（氯雷他定片）AmlodipineBesylateTablets（苯磺酸氨氯地平片）EstazolamTablets（艾司唑侖片）RisperidoneTablets（利培酮片）Ibuprofentablets（布洛芬片）DomperidoneTablets（多潘立酮片）PravastatinSodiumTablets（普伐他汀鈉片）CefiximeCapsules（頭孢克肟膠囊）RibavirinCapsules（利巴韋林膠囊）FamotidineTablets（法莫替丁片）AmoxicillinCapsules（阿莫西林膠囊）AlbendazoleTablets（阿苯達(dá)唑片）第18頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天19諾華產(chǎn)品在一致性評(píng)價(jià)工作中的現(xiàn)狀

Votalin25mgECT第一批15個(gè)試點(diǎn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品之一，2012年11月啟動(dòng)北京市藥品檢驗(yàn)所負(fù)責(zé)建立溶出曲線方法由于腸溶制劑各個(gè)企業(yè)的處方差異大而暫停Lotensin5mg,10mgFCT第二批評(píng)價(jià)目錄，2013年5月啟動(dòng)深圳市藥品檢驗(yàn)所負(fù)責(zé)建立溶出曲線，2015年3月提交一致性評(píng)價(jià)辦公室專家組還未對(duì)深圳所建立的方法進(jìn)行審核Tegretol100mg,200mgTAB第二批評(píng)價(jià)目錄，2013年7月啟動(dòng)山東省食品藥品檢驗(yàn)所負(fù)責(zé)建立溶出曲線仿制藥是100mg,諾華只有200mgDiovan80mgHGC第二批評(píng)價(jià)目錄，2013年4月啟動(dòng)中國(guó)食品藥品檢定研究院負(fù)責(zé)建立溶出曲線內(nèi)部組成了跨部門的工作組，包括了TRDCN,TRDGlobal,DRA,PhamaOps針對(duì)溶出曲線方法與NIFDC召開了2次面對(duì)面的會(huì)議，2次電話會(huì)議為Diovan作為參比制劑奠定了基礎(chǔ)NIFDC對(duì)溶出曲線方法正在進(jìn)行進(jìn)一步完善中第19頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly202018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種涉及諾華產(chǎn)品包括2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄（截至2016年3月5日）品名劑型規(guī)格卡馬西平片劑0.1（我們0.2）纈沙坦膠囊膠囊80MG環(huán)孢素膠囊膠囊（我們軟膠囊）已批準(zhǔn)所有規(guī)格第20頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly21生物等效性研究面臨困境BE試驗(yàn)資源

CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號(hào)）涉及承接人體生物等效性試驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)的82家機(jī)構(gòu)，僅53家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗(yàn)。

BE臨床價(jià)格大幅飆升臨床基地參與一致性評(píng)價(jià)態(tài)度冷淡第21頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly22仿制藥面臨的局限仿制藥替代原研藥，目前時(shí)機(jī)尚未成熟我國(guó)仿制品質(zhì)量與原研藥尚存差距生物等效與臨床等效存在鴻溝制備工藝、構(gòu)型、輔料甚至包裝儲(chǔ)存等因素均可能影響藥物療效仿制藥療效與安全性尚缺乏有力循證證據(jù)驗(yàn)證未來(lái)隨著多方面監(jiān)管措施逐步完善，仿制藥質(zhì)量與安全性有所提升后，與原研藥的博弈才將真正展開第22頁(yè),共26頁(yè)，2024年2月25日，星期天23仿制藥一致性評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題時(shí)間緊和涵蓋的范圍廣2