共識解讀-(淋巴瘤抗病毒)

中國臨床腫瘤學會中華醫(yī)學會血液學分會中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師考核委員會2014.11.8深圳中國(中國腫瘤登記年報）2003-2007年：—淋巴瘤發(fā)病率：3.97/105—死亡率：2.0/1052012年：—淋巴瘤發(fā)病率:

5.1/105—死亡率：1.86/105—發(fā)病率排名：第8位美國（SEER）2006-2010年：—淋巴瘤發(fā)病率：22.5/105—死亡率：6.8/1052013年：—預計發(fā)病人數(shù):

79030—預計死亡人數(shù):202002014年：—預計發(fā)病人數(shù):

79990—預計死亡人數(shù):20170惡性淋巴瘤在我國發(fā)病率大約為6.68/10萬人口，每年我國大約有10萬新發(fā)惡性淋巴瘤患者，且呈不斷上升趨勢。我國是乙型肝炎發(fā)病大國，淋巴瘤的免疫化療可以激活乙型肝炎病毒（HBV），嚴重影響患者的治療、生活質(zhì)量和長期生存，甚至引起肝衰竭而導致死亡。目前估計30%的世界人口感染HBV，通過血液檢查發(fā)現(xiàn)有約20億人口曾感染過HBV；2006年調(diào)查顯示，普通人群HBsAg陽性率仍高達7.18%，我國現(xiàn)有慢性HBV感染患者約為9300萬人；HBV感染可能是B細胞性NHL發(fā)生發(fā)展的促進因素或致病因素，HBV感染者中發(fā)生NHL的幾率比普通人要高2-3倍；HBV感染的NHL患者發(fā)展至Ⅲ-Ⅳ的比例明顯增高；有研究表明NHL患者化療后HBV激活率為20-70%，特別是使用利妥昔單抗的患者，HBV激活率可高達70%，所造成的死亡率為13%。樣本：150例HBV已控制（HBsAg（-），抗-HBc（+）)的淋巴瘤患者。隨訪時間：2年左右HBV再激活標準：HBVDNA增加超過基線10倍，或者超過10000拷貝/mL。肝炎發(fā)作標準：血清ALT>3倍ULN?；煼桨福篟-CHOP方案HsuC,etal.Hepatology.2014Jun;59(6):2092-100.在排除其他原因導致的肝損傷的情況下，化療或免疫抑制治療期間或之后：-(1)HBVDNA由不可測轉為可測；-(2)HBVDNA比基線水平升高10倍以上；-(3)以ALT升高為主要表現(xiàn)的肝臟炎癥損傷加重出現(xiàn)一種以上情況即可診斷為HBV再激活1、HBVDNA載量高2、HBsAg（+）（對于普通化療）3、HBsAg（-）、抗-HBc（+）（對于免疫化療）

圖1.HBV再激活的危險分級4、免疫抑制程度：

大多數(shù)免疫抑制劑和化療藥物都有促使HBV再激活的可能。

如：糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、蒽環(huán)類藥物等5、造血干細胞移植：

研究表明，HBV再激活的危險性在進行了造血干細胞移植或器官移植的淋巴瘤患者中最高發(fā)病機制及時間1、HBV血清免疫學標志物

包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc；檢測項目名稱臨床意義HBsAg乙肝病毒表面抗原陽性提示被HBV感染過或現(xiàn)癥感染者抗-HBs乙肝病毒表面抗體為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者HBeAg乙肝病毒e抗原陽性提示有傳染性，往往是乙型肝炎早起或活動期的表現(xiàn)抗-HBe乙肝病毒e抗體陽性提示乙肝病毒復制停止或緩慢抗-HBc乙肝病毒核心抗體感染過HBV者，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性2、HBVDNA檢測HBVDNA定量檢測可以反映HBV復制水平，主要用于判斷病情和評估抗病毒療效；HBVDNA定量檢測方法，提倡使用實時熒光定量PCR法等先進方法，檢測試劑也應盡可能使用高敏感度的；建議在同一地區(qū)或相同醫(yī)療機構，采用敏感度和檢測線性范圍一致的檢測試劑盒，且不宜對同一患者采用不同來源的試劑盒，以保證監(jiān)測結果的一致性。HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)隨機、對照、前瞻性研究ETV預防治療：化療前開始ETV治療化療結束后3個月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉陽時開始ETV治療恩替卡韋預防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對照組（2.4%vs.17.9%，p=0.027)。對照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉陽。HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).英文摘要（Abstract#8503）：

標題：PreventinghepatitisBreactivationinHBsAg-positivepatientswithuntreateddiffuselargeB-celllymphomawithR-CHOPchemotherapy:Aprospectivestudytocompareentecavirandlamivudine.拉米夫定預防治療（N=60）恩替卡韋預防治療（N=61）（HBsAg+）DLBCL淋巴瘤采用R-CHOP化療方案患者(N=121)一項前瞻性、隨機對照研究（中山大學附屬腫瘤醫(yī)院林桐榆教授）化療前開始治療，直至化療結束后6個月研究終點:主要療效終點是發(fā)生乙型肝炎次要研究終點為由于乙肝而中斷化療恩替卡韋預防治療vs.

拉米夫定預防治療接受化療的HBsAg陽性淋巴瘤患者中，恩替卡韋（ETV）預防治療的療效明顯優(yōu)于拉米夫定（LAM）預防治療。發(fā)生率Conclusions:

InHBsAg-positiveDLBCLpatientsundergoingR-CHOPchemotherapy,entecavirismoreeffectivethanlamivudineinpreventinghepatitisBreactivation.Forpatientswithadvancedstagedisease,entecavirshouldbeconsideredtheprimarypreventivetherapy.

淋巴瘤化療預防HBV再激活：恩替卡韋

優(yōu)于

拉米夫定著者N頻度收集期間陽性率免疫化學療法最終化學療法到HBV再活性化期間HBV關聯(lián)死亡HBc抗體HBs抗體Huietal.（香港）612.2%（6/49）2001~2005年NANAR-CHOPNANAYeoetal.（香港）523.8%（5/21）2003~2006年100%（5/5）0%（0/5）R-CHOP-like中央值2.8個月（0~5.7）20.0%（1/5）Targhettaetal.（意大利）22.7%（2/74）1989~2006年100%（2/2）NAR+CTNA0%（0/2）Kooetal.（新加坡）12.2%（1/46）2006~2009年100%（1/1）0%（0/1）R-CHOP1.5個月100%（1/1）Jietal.（中國）12.3%（1/43）1998~2008年100%（1/1）0%（0/1）R-CHOP治療中（2個月）0%（0/1）著者N頻度收集期間陽性率免疫化學療法最終化學療法到HBV再活性化期間HBV關聯(lián)死亡HBc抗體HBs抗體Matsueetal.（日本）58.9%（5/56）2004~2009年100%（5/5）20.0%（1/5）R+CT+RT中央值11個月（7~32.2）0%（0/5）Mimuraetal.（日本）27.7%（2/26）2007~2008年100%（2/2）50.0%（1/2）R+RT治療中（治療開始4個月）4個月0%（0/2）Fukushimaetal.（日本）14.2%（1/24）2005~2008年100%（1/1）NAR+CT治療中（治療開始12個月）0%（0/1）CompanydataofZenyakuKogyo/ChugaiPharmaceuticalCo.,Ltd（日本）87NA2001~2011年100%（23/23）45.0%（9/20）R+CT+RT中央值2.5個月（0~19.3）49.4%（43/87）預防性抗病毒治療的選擇患者狀態(tài)策略HBsAg（+）患者需要預防HBsAg（-）、抗-HBc（+）患者需要預防HBsAg（-）、抗-HBc（-）患者不需預防預防性抗病毒治療用藥、停藥時機和監(jiān)測

目前，預防用藥時機和療程尚不統(tǒng)一。1、用藥時機：至少于化療前1周開始使用抗病毒藥物2、停藥時機：

（1）對于基線HBVDNA<2000IU/ml者，如果病情平穩(wěn)，應持續(xù)抗病毒

治療至免疫化療結束后6個月以上；

（2）對于基線HBVDNA＞2000IU/ml者，其抗病毒藥物使用的終止時間

應當與肝病?？漆t(yī)師共同商討制定，或參照中國《慢性乙型肝炎防治

指南（2010版）》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治療終點3、監(jiān)測：在免疫化療進行期間，應每個月檢測HBVDNA定量；免疫化療結束后，應繼續(xù)密切隨訪，每3個月檢測HBVDNA定量。預防性抗病毒治療用藥選擇

國內(nèi)上市的核苷（酸）類抗病毒藥物的用法用量名稱用法用量恩替卡韋每天1次，每次0.5mg，應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）拉米夫定每日1次，每次100mg，飯前飯后服用均可替比夫定每日1次，每次600mg，飯前或飯后口服均可阿德福韋酯每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可推薦使用：強效、低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋

近年來，HBV再激活的問題已越來越多地受到血液科、腫瘤科、肝病和感染科醫(yī)師的關注，但是仍然存在著一些問題沒有解決。（1）化療或免疫抑制治療后HBV再激活的機制尚不完全清楚。（2）目前，尚缺乏能夠有效預測延遲性HBV再激活的指標。（3）符合指征的患者開始預防性抗病毒治療的最佳時機，有待

進一步研究。（4）對于符合指征的患者進行預防性抗病毒治療的療程尚不明確。所有即將進行免疫抑制治療和/或免疫化療的淋巴瘤患者，都必須進行肝功能檢測和HBV標記物篩查，包括乙肝標志物五項（兩對半）和HBVDNA檢查。對于HBsAg陽性的患者，無論其HBVDNA是否可測，都應該接受預防性抗病毒治療，且至遲應在免疫化療前1周開始。對于抗-HBc陽性/HBsAg陰性/抗-HBs陰性/HBVDNA不可測患者，治療方案中使用HBV再激活高風險的藥物時，如糖皮質(zhì)激素和/或利妥昔單抗以及蒽環(huán)類化療藥等，需要預防性抗病毒治療；并持續(xù)監(jiān)測乙型肝炎血清免疫學標志物、HBVDNA和肝臟生化學指標。早期的預防性抗病毒治療的效果明顯優(yōu)于HBV再激活出現(xiàn)后的干預治療。免疫化療期間，需每月檢測HBVDNA定量，如果病情平穩(wěn)，此后應每3個月檢測HBVDNA定量。預防性抗病毒治療的療程，建議不少于12個月，至少也應在免疫化療結束后6個月以上。

應該根據(jù)免疫化療前后HBVDNA水平、免疫化療方案以及患者的具體情況，確定個體化的預防性抗病毒治療療程。若化療前HBVDNA水平>2000IU/ml，為了避免病毒延遲再激活發(fā)生，應根據(jù)肝病和感染病?？漆t(yī)師的建議進行預處理；或參考中華醫(yī)學會肝病學分會及感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治療終點。預防性抗病毒治療時，應優(yōu)先選用